Nutriepigenomik als Verantwortung bei der Gesundheitsvorsorge zu Covid-19

Nutriepigenomik als Verantwortung und “epigenetische Diäten” bei der Gesundheitsvorsorge zu Covid-19

Der Mensch konsumiert im Laufe seines Lebens ungefähr 60.000 Kilogramm Nahrungsmittel. Zwar wissen wir, dass diese Lebensmittel eine Wirkung haben, aber oft ist unklar, wie groß diese Wirkung ist und welche Targets im menschlichen Körper genau bedient werden.

Ein erst junges Forschungsgebiet, welches sich aus der medizinischen Grundlagenforschung herausgebildet hat, ist die Nutrigenomik, eigentlich aktuell Nutriepigenomik zu nennen. Sie verbindet Genetik, Genomik/Epigenetik und Ernährung.

Die Nutriepigenomik verfolgt hierzu ein spezielles Konzept, in dessen Zentrum der Informationsfluss von der DNA, RNA, Protein (Genomik, Epigenomik, Transkriptomik, Proteomik) zum Metaboliten, als einem Stoffwechselprodukt, der Metabolomik, steht.

Ihnen ist es zu verdanken, dass die Physiologie zurück in den Fokus der Forschung gerückt ist und die Fragen zur Gesundheit und der Gesundheitsvorsorge a priori neu zu stellen sind.

Bei der Nutriepigenetik kommt die Lebenszeit des Individuums als Dimension dazu. Es wird möglich, die Veränderungen über die gesamte individuelle Lebensdauer und sogar über Generationen hinweg zu beeinflussen.

Wie ist Epigenetik zu definieren?

Wie ist vor diesem Hintergrund Epigenetik zu definieren? Ganz allgemein könnte man unter Epigenetik, die Wissenschaft von der Biochemie der Zelle und der Physiologie für den Organismus, als molekulare Informationsübertragung, die nicht durch Codierung der DNA übermittelt wird, verstehen.

Für das Thema Ernährung ist aus der Forschung zu epigenetischen Effekten besonders der “one-carbon metabolism“ interessant. Dass Nährstoffe wie Folat und Vitamin B12 zur Synthese des „aktiven“ Methionins, dem S-Adenosylmethionin (Ademetionin) beitragen, das de facto als einziger Methylgruppenlieferant für die Transmethylierung von DNA, RNA, Protein, Lipiden, Polysacchariden und Sekundärprodukten (Galston, 1989; Galston und Kaur-Sawhney, 1995) sorgt und somit im engen Zusammenspiel von Epigenetik und Genetik den direkten Link zwischen DNA und Ernährung aufzeigt.

Es wird geschätzt, dass die methylierte Schwefel (Sulfonium)-Einheit von Ademetionin (S-Adenosylmethionin) gegenüber  DNA und RNA  1000-fach reaktiver ist als andere Methyldonatoren, wie verschiedene Formen von Folsäure oder Betain (Barbara und Elizabeth, 2001; Cantoni, 1975).

Wenn wir nun mit Hilfe der Epigenetik wirklich den Phänotyp beeinflussen können, ist es von Bedeutung, wie wir das Wissen nutzen. Dabei macht es einen Unterschied, ob es nur um die Epigenetik eines einzelnen Individuums und dessen Gesundheit und Lebensdauer geht, oder ob die Epigenetik auch für die nächsten Generationen eine Rolle spielt.

Von diesen Tatsachen her gesehen, ist das Leben nicht ein individueller Spaßfaktor. Verantwortung gegenüber der sozialstaatlichen Gemeinschaft, da ja die Kosten für eine Krankheit vergesellschaftet und auch Gesunde an den Ausgaben beteiligt werden und eine familiäre Verantwortung gegenüber den eigenen Nachkommen, kommen hinzu.

„Was liegt da oder dort zugrunde?“

„Was liegt da oder dort zugrunde?“ – ein Ausspruch aus der Goethe’schen Weltanschauung und ein Anspruch, dass Phänomene auf ihre Urphänomene zurückzuführen sind.

Dieser Frage ist auch hier nachzugehen.

Biochemischen Vorgänge haben sich Milliarden Jahre konserviert und zeigen damit ihre grundlegende Bedeutung für das Lebewesen.

Die ATP-Sythase tritt unabhängig vom Verhältnis der Substrate und Produkte entweder als ATP-verbrauchende Protonenpumpe oder als Protonen-getriebene ATP-Synthase auf.

ATP (Adenosintriphosphat), der Energieträger und Energieüberträger auf Zellebene, war nach der Erfindung des Mitochondriums durch Endobiose, ausreichend vorhanden, um den Luxus, Organe mit hohem Sauerstoffverbrauch zu ermöglichen.

 

 

ATP ist die Voraussetzung für die Synthese von Ademetionin (S-Adenosylmethionin), dem „energetisierten L-Methionin“.

Die Spermidin-Biosynthese kann wiederum ohne Ademetionin nicht stattfinden.

 

Mitochondriale Dysfunktion

So wird die mitochondriale Dysfunktion der Anlass u.a. für die drei großen D´s der Medizin: „Demenz, Depression und Diabetes“ und ist für vorzeitiges Altern und für eine verkürzte Lebensdauer verantwortlich.

An der Innenseite der Mitochondrien-Außenmembran haftet die Monoaminooxidase B, ein luziferisches Enzym/Protein, das gemeinsam mit den Oxidationsprodukten der Atmungskette aus dem Innersten des Mitochondriums, durch oxidative Desaminierung,  bei erhöhter Expression z.B. beim Altern, wo sie um das 3 -4-fache erhöht ist, das Mitochondrium in seiner ATP-Produktion mindert und letztendlich als Zellorganelle zerstört.

Der ATP-Mangel findet sich als Ademetionin-Mangel wieder.

Da Ademetionin der einzige Methylgruppen-Donator für das Genom und eine Hypomethylierung der DNA die Ursache für eine vermehrte Monoaminoxidase B – Expression an ihrem Genort ist, wird dieser Zusammenhang zur eigentlichen Ursache für die Selbstzerstörung der Mitochondrien durch oxidative Desaminierung von Monaminen.

Ademetionin-Mangel bedingt Spermidin-Mangel, da für die Spermidinbiosynthese das decarboxilierte S-Adenosylmethionin (Ademetionin) im Stoffwechsel bereitgestellt sein muss.

Für den Erhalt unserer Mitochondrien und für die vielen unentbehrlichen und positiven Wirkungen von Ademetionin und Spermidin bedarf es der altersabhängigen Ademetionin- und Spermidin-Substitution, da die Biosynthese beider Moleküle bereits vor dem 40. Lebensjahr abnimmt und im Alter schwere medizinische Folgen hat.

Spermidin als „natural autophagy inducer“

Neu sind Verstärker-Substanzen, die als „natural autophagy inducer“ mithelfen die Gesundheit und die Stabilität der Zelle vor toxischer Überladung durch zellulären Abfall zu unterstützen. Dabei spielt Spermidin eine wichtige Rolle in der Zellphysiologie. Als Polyamin ist es dafür bekannt, die Proteinbildung über mRNA-Stabilisierung zu fördern, die  Stickoxidsynthase(NOS) zu hemmen und die Autophagie zu induzieren.

So sind altersgerechte DNA-Methylierung durch Ademetionin und die Autophagie-Unterstützung durch Spermidin die grundsätzlichen Vorgaben für eine Gesundheitsvorsorge und Krankheitsprävention.

Spermidin gegen COVID-19 wirksam?

SARS-CoV-2 hemmt die Autophagie in den infizierten Zellen. Dadurch stoppt dieser zelluläre Schutzmechanismus und die Virusausbereitung nimmt ungehindert ihren Lauf. Hieraus haben Forschende die Hypothese abgeleitet, dass man die Virusausbreitung durch gezielte Aktivierung der Autophagie hemmen könnte. Diese Idee stellt einen ganz neuen Ansatz der antiviralen Therapie dar (Gassen et al. 2019).

Das Ubiquitin-Proteasom-System und die Makroautophagie sind zwei Hauptwege für den intrazellulären Proteinabbau. Neue Erkenntnisse haben gezeigt, dass die Blockade des Ubiquitin-Proteasom-Systems durch Proteasom-Inhibitoren die Makroautophagie aktiviert.

Proteasom-Inhibitoren verringern die Beclin 1-Expression.

Coronavirus des Atmungssyndroms im Nahen Osten (MERS-CoV):

Die Vermehrung führt zu einer Verringerung der BECN1-Spiegel und blockiert die Fusion von Autophagosomen und Lysosomen. Inhibitoren von SKP2 verbessern nicht nur die Autophagie, sondern verringern auch die Replikation von MERS-CoV bis zu 28.000-fach.

Die SKP2-BECN1-Verbindung ist ein vielversprechendes Ziel für wirtsgerichtete antivirale Medikamente, da die Virusvermehrung um 85 % durch Spermidin gehemmt werden konnte.

Sollte man im Kampf gegen SARS-CoV-2 schnell auf Spermidin-reiche Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel setzen?

 Die Datenlage zur Anwendung von Spermidin beim Menschen ist überaus rar. Zwar gibt es eine 2018 veröffentlichte Pilotstudie – wenn auch nicht zur Anwendung bei Virusinfektionen (Schwarz et al. 2018; Wirth et al. 2018; Wirth et al. 2019). Sicherheitsbedenken sind dabei bislang nicht bekannt geworden.

Doch eine entscheidende Frage für die weitere Testung von Spermidin bei SARS-CoV-2-Infektionen ist die sog. Bioverfügbarkeit. Hierunter versteht man den Anteil einer oral eingenommenen Substanz, die überhaupt im Blut ankommt. Das ist in der Praxis ganz entscheidend: Viele Substanzen werden nach der Einnahme verdaut, abgebaut und ausgeschieden, bevor sie überhaupt im Darm aufgenommen werden können und über das Blut zu ihrem Bestimmungsort gelangen können. Das ist auch bei Spermidin der Fall.

Damit eine Substanz auch tatsächlich wirken kann, muss man durch die orale Einnahme so hohe Konzentrationen im Zielgewebe erreichen (bei SARS-CoV-2 also in der Lunge), wie sie im Labor als wirksam getestet wurden. In der vorliegenden Studie lag die mittlere wirksame Spermidin-Konzentration (genauer: die IC50) bei 149 µM. Die maximale Hemmung der Virusvermehrung wurde bei 333 µM erreicht.

Kann man diese Konzentrationen auch über Nahrungsmittel oder Supplemente erreichen?

Bisher gibt es hierzu keine systematischen Daten. Ältere Untersuchungen deuten aber darauf hin, dass oral eingenommenes Spermidin zum größten Teil abgebaut wird, bevor es überhaupt ins Blut gelangen kann. Der tägliche Verzehr von Spermidin-reichen Lebensmitteln über zwei Monate erhöhte die mittlere Spermienkonzentration im Blut (Soda et al. 2009).

Aber selbst mit der hochdosierten Anwendung von Polyaminen (zu denen auch Spermidin gehört) konnten im Blut nur Spitzenkonzentrationen von 10 – 20 µM erreicht werden (Milovic 2001). Diese Werte liegen damit um den Faktor 10 unterhalb der Spermidin-Konzentrationen, die in den Zellversuchen wirksam waren.

Damit ist Spermidin kein Kandidat für die die COVID-19-Therapie (Prof. Christian Drosten). https://www.ernaehrungsmedizin.blog/2020/04/23/charite-studie-mit-spermidin-gegen-covid-19/

„Nattō“ ein spermidinreiches Nahrungsmittel in der Prävention

Als Beispiel sei das vergleichsweise spermidinreiche Nahrungsmittel „Nattō“ genannt, eine traditionelle japanische Speise aus besonders kleinsamigen, gekochten, bakteriell fermentierten Sojabohnen.

Eine Erkenntnis ist zudem, dass eine langfristige, erhöhte orale Aufnahme von Polyaminen auch einen erhöhten Plasmaspiegel bewirkt. So führt eine kontrollierte, 2-monatige polyaminreiche Ernährung mit Nattō zu einem signifikanten Anstieg der Sperminkonzentration im Blut (Soda et al. 2009b).

Quelle:

Kuniyasu SODA, Yoshihiko KANO, Masako SAKURAGI, Koichi TAKAO, Alan LEFOR, Fumio KONISHI. Long-Term Oral Polyamine Intake Increases Blood Polyamine Concentrations. Journal of Nutritional Science and Vitaminology. 2009b.

Der Beitrag von Spermidin für die “Schärfung” des Immunsystems bzw. Verminderung der Seneszenz ist im Augenblick der Pandemie von großer Relevanz und wird das noch längere Zeit bleiben, nicht nur für Risikogruppen. Vielleicht ist die verbesserte Immunreaktion (auch gegenüber Impfungen usw.), sogar der wichtigste Spermidine-bedingte Effekt. Es gibt Berichte aus Japan, wonach im Zuge des Covid-19-Ausbruchs der Absatz/Konsum von Natto stark angestiegen sei! Offenbar gilt Natto in Japan als “Hausmittel” (traditionelles Wissen), um widerstandsfähiger gegen Infektionen zu sein!

“epigenetische Diäten”

Zusätzlich kann man mit speziellen bioaktiven Nahrungsmitteln, die als “epigenetische Diäten” bezeichnet werden, die DNA-Methylierung und Histonmodifikation beeinflussen und Gene damit an- oder abschalten und sie in der Gesundheitsvorsorge anwenden.

Als “epigenetische Diäten” werden mit Folsäure und Vitamin B12, Betain, Polyphenolen aus grünem Tee, Isoflavon aus Sojabohnen, Spermidin aus Sojabohnen und Sojabohnenkeimen oder Weizenkeimen, Sulforaphan aus Brokkolisprossen, Butyrat aus dem Butterschmalz, Goji-Beeren, die Früchte des chinesischen Bocksdorn, da Goji-Extrakt eine hohe Konzentration der biogenen Polyamine, Spermidin und Spermin, enthält und  Hydroxycurcumin, ein Histondeacetylasehemmer von Curcuma longa, angereicherte Diäten bezeichnet.

Zur Covid-19- Gesundheitsvorsorge

es bieten sich an:

Quercetin und seine Derivate sind Flavonole. Sie kommen am häufigsten in Zwiebel und Wacholderbeeren vor. Die Zielenzyme / Proteine von Quercetin sind ACE-2, 3CLpro und virale Helikase. Es wurde berichtet, dass Quercetin gegen das COVID-19 (SARS-2)-Virus gut wirksam ist.

 

Die Verbindungen Naringenin, Luteolin, Hesperetin, Hesperidin sind Flavone, die hauptsächlich in Zitrusfrüchten vorkommen und hier in Orangen am häufigsten vorkommen. Luteolin ist auch sehr reich in Wacholderbeeren. Beim viralen Andocken zeigt sich, dass diese Verbindungen gut mit ACE-2, die Proteasen Furin und 3CLpro und / oder dem S-Protein des Virus interagieren können.

Quellen:

Utomo RY et al. (2020) Revealing the Potency of Citrus and Galangal Constituents to Halt SARS-CoV-2 Infection. Preprints.

Jo S et al. (2020) J of Enz Inhibition and Med Chem. 1.

 

Grüner Tee mit seinem hohen Epigallocatechingallat (EGCG)- Gehalt hemmt die DNA Methyltransferasen (DNMTs) und Histon- Deacetylasen (HDACs) Aktivität und sichert den Bestand der Methylgruppen und der Acetylgruppen am Genom.

Epigenetische Regulation des Virus: Die Genommodifikation von RNA-Viren durch Methylierung spielt eine wichtige Rolle bei der Replikation, Assemblierung und Graduierung von Viren. Beispielsweise wird die 5′-Kappe der viralen RNA durch Methylierung der N7-Guanosin- und 2′-O-Adenosin-Positionen hergestellt. Das Vorhandensein von N6-Methyladenosin (m6A) wurde in mRNAs mehrerer ssRNA-Viren beschrieben.  Zusätzlich könnten mehrere Enzyme / Proteine, die vom Wirt hergestellt und vom Virus bei der Zellmembranfusion und -replikation ausgenutzt werden, durch DNA-Methylierungsänderungen aktiviert oder inaktiviert werden.

Eine Schlüsselrolle besteht darin, dass RNA-Viren DNA-Methytransferasen (DNMTs) rekrutieren können, um die Genfunktion spezifischer Gene zu methylieren und zu verringern, einschließlich solcher zur Gestaltung angeborener und adaptiver Immunantworten.

Die effektive Konzentration bzw. Dosis, bei der ein halbmaximaler Effekt beobachtet wird und zur Hemmung des Corona-Virus (SARS-CoV-2)führt, ist für die

DNA- Methyltransferasen (DNMTs): 0.4 µM, für

S protein-ACE2 binding: 4.3 µM und für die

virale Helicase: 0.3 µM.

Zur Erklärung:

ACE2 (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2, englisch Angiotensin-converting enzyme 2) ist der essentielle SARS-Virus-Rezeptor und spielt zusätzlich eine essentielle Rolle bei der polaren Expression renaler Aminosäurentransporter.

Das S-Protein von SARS-CoV setzt sich aus zwei Untereinheiten zusammen. Die S1-Untereinheit enthält die rezeptorbindende Domäne (engl. receptor-binding domain, RBD), das an ACE2 binden kann. Bei Bindung der RBD an ACE2 verursacht dies Konformationsänderungen in der S2-Untereinheit, die eine Fusion der Virushülle mit der Zellmembran erleichtern.

Helicasen sind Enzyme, die zur Entwindung der DNA dienen. In der Regel lösen sie die Basenpaarung von doppelten DNA- oder RNA-Strängen auf.

Quellen:

K. Wong, W. Li, M. J. Moore, H. Choe, M. Farzan: A 193-amino acid fragment of the SARS coronavirus S protein efficiently binds angiotensin-converting enzyme 2. In: Journal of Biological Chemistry. Band 279, Nummer 5, Januar 2004, S. 3197–3201, doi:10.1074/jbc.C300520200, PMID 14670965

Penninger J., ACE2 und SARS-Infektionen, Ernst Jung-Preis 2007 und Descartes-Preis 2007

Adam W. Li. Bolstering Your Defenses Against COVID-19: An “Epigenetic” Diet.  What is Epigenetics. March 23, 2020

 

Ihr Eduard Rappold

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