“Die Grundbefindlichkeit des Menschen ist die Angst! ” (Martin Heidegger)

Angst ist eine unangenehme Emotion, die zum Vermeiden potenziell schädlicher Situationen motiviert, uns nützt oder krank macht.

Angsterkrankungen zählen gemeinsam mit Depressionen zu den häufigsten Erkrankungen auf dem Gebiet der Psychiatrie.

 

Biologische Grundlagen der Angst

Eine Trias von Hirnregionen reguliert unsere Angstreaktionen:

• Der linke Mandelkern (Amygdala) ist das sogenannte Angstgedächtnis.
• Der Hippocampus ist eine Hauptstruktur innerhalb des limbischen Systems, von der bekannt ist, dass sie sehr anfällig für chronisch Stress mit überaktiver HPA-Achse und andere epigenetisch belastende Umweltfaktoren ist.
• Der Präfrontalcortex fungiert als eine Art übergeordnete Instanz, die das Ereignis bewertet und das Furchtgedächtnis und damit die Furcht aktiv unterdrücken kann.

Kritisch wird es, wenn diese Hirnregionen fehlreguliert werden. Zum Beispiel zeigen Traumapatienten hyperaktive Antworten der Amygdala bei gleichzeitig reduzierter Aktivität im Präfrontalcortex. Die hieraus resultierende Dysbalance der Hirntrias geht mit extremen Furchtreaktionen einher.

Angststörungen werden neurobiologisch im Zusammenhang mit Balancestörungen der Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, GABA und Glutamat diskutiert und Angststörungen gelten hinsichtlich ihrer Pathogenese als multifaktorielle Erkrankungen, an deren Entstehung eine genetische Prädisposition sowie Umweltfaktoren beteiligt sind.

 

Angstreaktionen sind mit dem Aktivitätszustand der HPA-Achse verbunden

Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) wird für die Stressanpassung benötigt.

Eine aktive HPA-Achse bei einer Angstreaktion schützt und nützt uns,

eine überaktive HPA-Achse bei einer Angstreaktion macht uns krank.

Dauer und Intensität der HPA-Achsen-Aktivität entscheiden über Gesundheit oder Krankheit.

 

Stressbedingte medizinische und psychiatrische Erkrankungen sind die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität und ihr gemeinsamer Ausgangspunkt ist die mitochondriale Dysfunktionsstörung

Stressreaktionen und damit verbundene Ergebnisse variieren deutlich von Person zu Person.Die Exposition gegenüber Stressoren, einschließlich psychischem Stress, wurde mit einer Vielzahl von psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht, darunter posttraumatische Belastungsstörung (PTSD), schwere Depression (MDD), kognitive Beeinträchtigung, psychotische Störungen und Suchterkrankungen. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass psychischer Stress das Risiko für Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und Immunstörungen beeinflusst. Somit sind stressbedingte medizinische und psychiatrische Erkrankungen die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität.

Eine überaktive HPA-Achse hat als Endpunkt die erhöhte Cortisol-Bereitstellung aus der Nebennierenrinde.

DNA-Methylierungs-Veränderungen finden sich am NR3C1- Gen für den Glucocortcoid- Rezeptor, mit erhöhtem Cortisol und erhöhter Mao B.

 

Ein Protein als innere Stressbremse

Eine Hypomethylierung des Genortes findet sich am NR3C1- Gen (GR- Gen für den Glucocortcoid (GC)- Rezeptor), verbunden mit erhöhtem Cortisol und erhöhter Mao B-Expression.

Ein wichtiger Modulator von Stressreaktionen ist das FK506-bindende Protein 51 (FKBP5/FKBP51), das unter anderem als Co-Chaperon fungiert, das die Aktivität des Glukokortikoidrezeptors (GR) moduliert. Es ist eine eingebaute Bremse, die dafür sorgt, dass unser Körper nicht permanent mit dem Stresshormon Cortisol geflutet wird, sondern sich schnell wieder »beruhigt«. Je aktiver FKBP₅, desto schwächer ist diese Bremse.

Glukokortikoide gelangen in das Zytoplasma und aktivieren den Glukokortikoid-Rezeptor (GR)-Komplex. Die Bindung von FKBP5 an den Komplex verringert die Affinität von Glucocorticoiden zum Glukokortikoidrezeptor (GR) und verzögert die Translokation des Glukokortikoidrezeptor (GR) zum Zellkern. FKBP5 hemmt dann die Glukokortikoidrezeptor (GR)-Aktivität und bildet eine ultrakurze, intrazelluläre negative Rückkopplungsschleife der Glukokortikoidrezeptor (GR)-Signalgebung. Diese gesteigerte FKBP5 Produktion kann dann zur Veränderung einer Reihe von Signalwegen führen, die für neuronale Funktionen wichtig sind, wie zum Beispiel vom Gehirn abgeleiteter neurotropher Faktor (BDNF), TauProteine und Calcineurin.

Das FKBP5Das Gen reagiert zwar stark auf Glukokortikoidrezeptor (GR), aber die Reaktionsfähigkeit hängt von FKBP5- Polymorphismen und dem Methylierungsstatus ab.

Diese epigenetischen Veränderungen spielen eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung des Stresses aus frühen Lebenphasen auf die spätere Entwicklung von Stress-Erkrankungen, einschließlich der Borderline Personality Disorder (BPD).

 

Cortisol induziert die Transkription von MAO-A und MAO-B mit erhöhter MAO A- und MAO B – Aktivität

Eine erhöhter MAO A- und MAO B – Aktivität hat zwei wesentliche Folgen:

Zum einen kommt es durch Metabolisierung von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin zum Mangel an diesen Gehirnbotenstoffen, zum anderen hat eine langfristige Glucocorticoid-Erhöhung eine vermehrte ROS – Belastung mit toxischer Gefährdung der Mitochondrien, Zellen und Organe zur Folge.

Cortisol-induzierte MAO A und MAO B – Expressionserhöhung generiert die mitochondriale Dysfunktion als epigenetisch verursachte Mitochondriopathie mit ROS – Belastung, die den chronisch-toxischen Stress mit überaktiver HPA-Achse vorantreibt.

Eine überaktive HPA-Achse liefert den Organismus den eindeutig katabolen Wirkungen von Glukokortikoiden aus, die infolge wichtige physiologische Systeme schädigen können.

„Stressabbau“ wie er im Gesundheitsbericht des Bundes 2010. 2011vorgeschlagen wird, ist eine zu kurzgefasste Empfehlung und könnte zu einem Missverständnis führen, da sie nicht unterscheidet. Denn die Stressform, die als Eustress bekannt ist, macht uns fit und fördert unsere Gesundheit. Nur die Stressform mit überaktiver HPA-Achse verursacht und hält dann den pathologischen Stresskreislauf in gang und ist die Ursache vieler, wesentlicher Krankheiten.

 

Angsterkrankung und Panikstörung zeigen eine signifikante DNA-Hypomethylierung des Monoaminooxidase-A- (MAO-A-) Gens

Eine erste epigenetische Pilotstudie bei Panikstörung zeigte eine signifikante DNA-Hypomethylierung des Monoaminooxidase-A- (MAO-A-) Gens insbesondere bei Frauen, wobei negative Lebensereignisse mit einer Hypomethylierung, positive Lebensereignisse mit einer relativen Hypermethylierung einhergingen.

Monoaminoxidase A ist am Abbau bestimmter Hirnbotenstoffe beteiligt, etwa Serotonin, das unter anderem Angstzustände dämpft. Sinkt der Serotoninspiegel, kann es zu Panikattacken kommen. An ganz bestimmten Bereichen des MAO A–Gens »kleben« an diesen Stellen zahlreiche so genannte Methylreste (chemische Formel: -CH₃). Diese fehlten bei den Angsterkrankten jedoch zum Teil. Wissenschaftler sprechen von einer Hypomethylierung (»hypo« bedeutet »unter«, in diesem Fall also »unter dem Normalwert«).

Dabei war die Hypomethylierung umso stärker ausgeprägt, je mehr negative Lebensereignisse die Patientinnen in den vergangenen sechs Monaten durchgemacht hatten.

An diesen speziellen Genpositionen hat das Fehlen der Methylgruppen zur Folge, dass die betreffende Erbanlage leichter abgelesen werden kann. Die Betroffenen bildeten also mehr MAO A, mit der Folge eines Serotoninmangels, da MAO A Serotonin abbaut, was wiederum die Panikstörung befördern kann.

 

Genvarianten bei Angsterkrankung

Bedeutung werden Genvarianten der Monoaminooxidase-A (MAO-A), der Serotoninrezeptoren 5-HT1A und 5-HT2A, des Serotonintransporters, des Noradrenalin -Transporters und der Catechol-O-Methyltransferase zugeschrieben. Auch nicht monoaminerge Gene, zum Beispiel aus dem GABA-ergen System, Gene der HPA-Achse, und Varianten des Brain Derived Neurotrophic Factors (BDNF) wurden mit der Entstehung unterschiedlicher Angststörungen in Verbindung gebracht.

 

microRNA-Veränderungen bei Angsterkrankungen

Ein „Regenschirm aus microRNAs“ schützt uns vor dem „täglich auf uns einprasselnden Regen“ von Stress, Herausforderungen oder negativen Gefühlen und psychischen Erkrankungen wie Depression oder Angststörungen.

microRNA135

Reduzierte microRNA-15a-Spiegel in der Amygdala erhöhen das angstähnliche Verhalten nach Exposition gegenüber chronischem Stress.

Der Serotonintransporter als „Recycling-Gerät“ transportiert freies Serotonin aus dem synaptischen Spalt zurück in die Präsynapse, wo es abgebaut wird und nicht mehr wirken kann, wird durch den Einfluss der miRNA135 gehemmt. Ein zweites Protein, der Serotonin1A – Rezeptor, ist ein Protein in der Zellmembran der Nervenzellen und dient als Serotonin-Fühler.  Agonisten am Serotonin1A – Rezeptor, wie das Serotonin selbst, haben hemmende, potenziell angstlösende Wirkung.

Da durch den Einfluss der miRNA135 weniger Serotonin-Transporter und Serotonin1A – Rezeptor im Gehirn vorhanden sind, steigt der Serotoninspiegel an. MiRNA135 wirkt daher wie ein Serotonin Reuptake – Inhibitor, nach deren Einnahme die Symptome einer Depression abklingen sollen.

Es gibt die therapeutische Anwendung dieser beiden mikroRNAs noch nicht.

 

Literaturangaben sind auf Anfrage erhältlich.

Ihr

Eduard Rappold

 

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