S-Adenosyl-L-Methionin (Ademetionin) und Epigenetik – 1.Teil: Die metabolische Vielseitigkeit von S-Adenosylmethionin (=Ademetionin)
S-Adenosyl-L-Methionin (Ademetionin)
chemische Bezeichnung: S-Adenosyl-L-Methionin
Abkürzungen von S-Adenosyl-L-Methionin: SAM und SAMe
pharmazeutische Bezeichnung: Ademetionin (CAS-Nummer: 29908-03-0)
Kindstoff: Ademetionin tosilatbis(sulfat) (CAS 58994-55-1)
Die CAS-Nummer (CAS = Chemical Abstracts Service) ist ein internationaler Bezeichnungsstandard für chemische Stoffe.
historische Bezeichnung:
(Giulio Cantoni 1952): AdoMeth
S-Adenosyl-L-Methionin (Ademetionin) ist ein chirales Molekül und besteht aus zwei Formen.
(S,S) die biologisch aktive Form
(R,S) die biologisch inaktive Form
Bei den Produktbeschreibungen fehlt zu allermeist ein Hinweis, dass im zu kaufenden Produkt S-Adenosyl-L-Methionin (Ademetionin) in seiner biologisch aktiven Form vorliegt.
Chiralität beschreibt in der Stereochemie eine räumliche Anordnung von Atomen in einem Molekül, bei der einfache Symmetrieoperationen, z. B. eine Spiegelung an einer Molekülebene, nicht zu einer Selbstabbildung führen.
Nur die (S,S) Form von Adenosyl-L-Methionin (Ademetionin) ist eine auflistbare Komponente bei der Therapeutic Goods Association (TGA) in Australien.
Die Therapeutic Goods Administration (TGA) ist Australiens Regulierungsbehörde für therapeutische Produkte.
Giulio Leonard Cantoni ist der Entdecker des S -Adenosylmethionins als aktiver Cofaktor in der biologischen Transmethylierungsreaktion, und dass ATP, die Quelle für biologisch nützliche Energie, eine wesentliche Rolle bei Transmethylierungsreaktionen spielt, bei denen Methionin als Methyldonor verwendet wird.
L-Methionine + ATP → active methionine + 3 IP
S-Adenosylmethionin (Ademetionin) ist ein Konjugat von Methionin am Schwefelatom mit Adenosin (abgeleitet von ATP), eine Reaktion, die durch Methionin-Adenosyltransferase (MAT- oder S-Adenosylmethionin -Synthetase) katalysiert wird.
S-Adenosyl-L-Methionin (Ademetionin)
L-Methionin Adenosintriphosphat = ATP
Referenz: Cantoni GL. S-Adenosylmethionine; a new intermediate formed enzymatically from L-methionine and adenosinetriphosphate. J Biol Chem. 1953;204(1):403-416.
Der L-Methionin-Stoffwechsel
Methionin kann vom Menschen und vielen Tieren nicht synthetisiert werden, sondern muss mit der Nahrung aufgenommen werden. Reichlich vorhanden ist es in Fisch, Fleisch und Gemüsen (z.B. Brokkoli, grüne Erbsen, Rosenkohl, Spinat), in Ei, Vollkornbrot und Reis.
Der Tagesbedarf des Menschen an dieser essentiellen Aminosäure liegt bei etwa 1 bis 2 Gramm.
Bis zur Hälfte der täglichen Methioninaufnahme wird in der Leberzelle in S-Adenosylmethionin umgewandelt und bis zu 85% aller Methylierungsreaktionen finden in der Leberzelle statt.
Referenz:
Mudd, S.H. and Poole, J.R. (1975) Labile methyl balances for normal humans on various dietary regimens. Metabolism 24, 721–735
L-Methionin-Zyklus oder Homocystein-Zyklus
Der Methioninstoffwechsel beginnt mit seiner Aktivierung zu S-Adenosylmethionin im Homocystein-Zyklus oder L-Methionin-Zyklus.
S-Adenosylmethionin-Synthetase auch als Methionin-Adenosyltransferase (MAT) bekannt) ist ein Enzym , das S-Adenosylmethionin (Ademetionin) durch Reaktion von Methionin und ATP synthetisiert.
S-Adenosyl-L-Methionin-Synthetase (SAMS) ist ein allgegenwärtiges Enzym, das zwischen Eukaryoten und Prokaryoten gut konserviert ist. Es wird vermutet, dass es in einigen Geweben konstitutiv exprimiert und in anderen durch Entwicklungs- und / oder Umweltfaktoren kontrolliert wird. Die Expression von Genen, die S-Adenosyl-L-Methionin-Synthetase (SAMS) codieren, wird daher durch den Gewebe- und Organ-Typ und durch die Belastung durch Stressbedingungen beeinflusst.
DNA-Methylierung als Cytosin-Methylierung
Die Methylierung der DNA hat mehrere wichtige Aufgaben in der Zelle:
– die Unterdrückung der Genexpression,
– die Regulation der zellulären Differenzierung und der Entwicklung,
– die X-Chromosom Inaktivierung,
kurz nach der Einnistung des weiblichen Embryos in der Uteruswand findet die Inaktivierung eines X-Chromosoms statt. [CEDAR und BERGMAN, 2012]
– die genomische Prägung: Genomische Prägung bezeichnet das Phänomen, dass die Expression von Genen davon abhängen kann, von welchem individuellen Elternteil das Allel stammt- und
– die Abschaltung von Transposonen [BESTOR, 2000; HERMANN et al, 2004]
Ein Transposon (umgangssprachlich springendes Gen) ist ein DNA-Abschnitt bestimmter Länge im Genom, der seine Position im Genom verändern kann (Transposition).
S-Adenosylmethionin ist die stoffwechselaktive Form des Methionins. Durch die hochreaktive Methylgruppe an der Sulfonium-Gruppe ist S-Adenosylmethionin in der Lage, Transmethylierungsprozesse einzuleiten, die von dem Enzym Methyltransferase katalysiert wird.
Methyltransferasen oder Methylasen sind Enzyme in allen Lebewesen, die ihre Substrate methylieren, das heißt, sie übertragen eine Methylgruppe auf andere Biomoleküle.
Es wird geschätzt, dass die methylierte Schwefel (Sulfonium)-Einheit von Ademetionin gegenüber DNA und RNA 1000-fach reaktiver ist als andere Methylgruppendonatoren, wie verschiedene Formen von Folsäure oder Betain (Barbara und Elizabeth, 2001; Cantoni, 1975).
In einem ersten Schritt transportiert S-Adenosylmethionin (= Ademetionin) die Methylgruppe auf die Methyltransferase, die in einem zweiten Schritt den CH3-Rest auf bestimmte Substrate überträgt, welche auf diese Weise strukturelle Veränderungen erfahren.
DNA-Methyltransferasen, auch DNA-MTasen (DNMT) genannt, sind Enzyme, die Methylgruppen auf Nukleinbasen der DNA übertragen. Die durch diese Enzyme katalysierte DNA-Methylierung hat eine Vielzahl biologischer Funktionen.
Abb. Bildung von 5-Methylcytosin durch Addition einer Methylgruppe an das 5′-C-Atom von Cytosin mit Hilfe der Desoxyribonukleinsäure-Methyltransferasen (DNMT).
Wenn Cytosin-Gruppen des Genoms methyliert sind, wird verhindert, dass Transkriptionsfaktoren Gene einschalten = Hemmung der Genexpression.
Promotor ist eine Nukleotid-Sequenz auf der DNA, die die regulierte Expression eines Gens ermöglicht.
Die durch Promotormethylierung hergestellte Stilllegung eines Gens ist stabil und vererbbar.
Epigenetic Clock – das Gedächtnis der Epigenetik – Alters- und Lebensstil-abhängiges epigenetisches Markierungsmuster
Horvaths epigenetische Uhr, wurde von Steve Horvath , Professor für Humangenetik und Biostatistik an der UCLA, University of California, Los Angeles, entwickelt.
Referenz:
Horvath, S (2013). “DNA-Methylierungsalter menschlicher Gewebe und Zelltypen” . Genombiologie. 14 (10): R115.
Horvath vermutete, dass das Alter der DNA-Methylierung den kumulativen Effekt eines epigenetischen Erhaltungssystems misst.
Die Uhr ist als eine Altersschätzungsmethode definiert, die auf 353 epigenetischen Markern auf der DNA basiert . Die 353-Marker messen die DNA-Methylierung von CpG-Dinukleotiden . Das geschätzte Alter (“vorhergesagtes Alter” im mathematischen Sprachgebrauch) wird auch als DNA-Methylierungsalter bezeichnet.
Wie sich zeigte, stimmen die Schätzungen des biologischen Alters bei gesunden und fitten Menschen meist erstaunlich gut mit dem tatsächlichen chronologischen Alter der Personen überein – und weichen nur um wenige Monate voneinander ab.
Die Tatsache, dass das Alter der DNA-Methylierung des Blutes die Gesamtmortalität im späteren Leben vorhersagt deutet stark darauf hin, dass es sich bei der Hypomethylierung um einen Prozess handelt, der das Altern mitverursacht.
Referenzen:
Chen, B; Marioni, ME (2016). “DNA-methylierungsbasierte Messungen des biologischen Alters: Metaanalyse zur Vorhersage der Zeit bis zum Tod” . Altern . 8 (9): 1844–1865
Marioni, R; Shah, S; McRae, A; Chen, B; Colicino, E; Harris, S; Gibson, J; Henders, A; Redmond, P; Cox, S; Pattie, A; Corley, J; Murphy, L; Martin, N; Montgomery, G; Feinberg, A; Fallin, M; Multhaup, M; Jaffe, A; Joehanes, R; Schwartz, J; Einfach, A; Lunetta, K; Murabito, JM; Starr, J; Horvath, S; Baccarelli, A; Levy, D; Visscher, P; Wray, N; Deary, ich (2015). “Das DNA-Methylierungsalter des Blutes sagt die Gesamtmortalität im späteren Leben voraus” . Genombiologie . 16 (1): 25.
Christiansen, L (2015). “Das Alter der DNA-Methylierung wird in einer dänischen Längsschnitt-Zwillingsstudie mit der Mortalität in Verbindung gebracht” . Aging Cell . 15 (1): 149–154.
Horvath, Steve; Pirazzini, Chiara; Bacalini, Maria Giulia; Gentilini, Davide; Di Blasio, Anna Maria; Delledonne, Massimo; Mari, Daniela; Arosio, Beatrice; Monti, Daniela; Passarino, Giuseppe; De Rango, Francesco; D’Aquila, Patrizia; Giuliani, Cristina; Marasco, Elena; Collino, Sebastiano; Descombes, Patrick; Garagnani, Paolo; Franceschi, Claudio (15. Dezember 2015). “Verringertes epigenetisches Alter von PBMCs von italienischen Semi-Supercentenariern und ihren Nachkommen” . Altern . 7 (12): 1159–1170.
Chen B., Marioni R., Colicino E., Peters M., Ward-Caviness C., Tsai P., Roetker N., Just A., Demerath E., Guan W. et al. (2016). “DNA-methylierungsbasierte Messungen des biologischen Alters: Metaanalyse zur Vorhersage der Zeit bis zum Tod” . Altern. 8 (9): 1844–1865
Intrinsische epigenetische Alterungsbeschleunigung (IEAA)
Abb. Alters- und Lebensstil-abhängiges epigenetisches Markierungsmuster
Um das 35. Lebensjahr sinkt die Produktion von S-Adenosylmethionin (Ademetionin) in den Leberzellen (bis zu 80% der Ademetionin- Produktion erfolgt in den Leberzellen) und in allen anderen Körperzellen. Dieser vom Alter abhängige S-Adenosylmethionin- (Ademetionin)-Mangel hat auch eine alters abhängige Hypomethylierung (Untermethylierung) an der Erbsubstanz zur Folge, der substituierungspflichtig ist.
a) b)
a) Das DNA-Methylierungsmuster von Chromosom 1 sieht bei dreijährigen Zwillingen noch fast gleich aus.
b) Bei einem 50-jährigen Zwillingspaar treten dagegen deutliche Unterschiede auf.
Metabolische Vielseitigkeit von S-Adenosylmethionin (=Ademetionin)
Transmethylierungen mit dem Methylgruppen-Donor S-Adenosylmethionin = Ademetionin sind im Intermediärstoffwechsel wichtige Reaktionen bei der Biosynthese folgender körpereigener Stoffe:
Abb. DNA – Methylierung
Spermidin – Biosynthese
S-Adenosylmethionin = Ademetionin >>> Spermidin – Biosynthese:
Bei der Amino-Propylation ist das decarboxylierte S-Adenosylmethionin (DCSAM) auch als Aminopropylgruppendonor für die Bildung von Polyaminen bekannt. Aus Putrescin und decarboxyliertem S-Adenosylmethionin = Ademetionin entsteht Spermin und als Zwischenprodukt Spermidin, die an der Membranstabilisierung, Zellteilung und Zelldifferenzierung beteiligt sind und helfen wachsenden Zellen bei der Synthese von Nukleinsäuren und Proteinen – demzufolge wirken Polyamine stabilisierend auf die DNA.
Melatonin – Biosynthese
S-Adenosylmethionin = Ademetionin >>> Melatonin – Biosynthese:
Melatonin ist ein Hormon, das den Tag-Nacht-Rhythmus des menschlichen Körpers steuert; es entsteht aus der Methylierung von N-Acetylserotonin und fördert die Neurogenese und Neuroprotektion.
Adrenalin-Biosynthese
S-Adenosylmethionin = Ademetionin >>> Adrenalin-Biosynthese:
Adrenalin ist ein im Nebennierenmark gebildetes und in Stresssituationen ins Blut ausgeschüttetes Hormon, das aus Noradrenalin durch Übertragung einer Methylgruppe entsteht; als Katecholamin hat Adrenalin an den sympathischen Alpha- und Beta-Rezeptoren des Herzkreislaufsystems eine anregende Wirkung – es steigert den Blutdruck und erhöht die Herzfrequenz. Im Zentralnervensystem fungiert Adrenalin als Neurotransmitter.
Glutathion-Biosynthese
S-Adenosylmethionin = Ademetionin >>> durch Transsulfurierung aus dem Methionin-Zyklus wird Glutathion – L-Glutamyl-L-cysteinylglycin, kurz GSH – ein Tripeptid, das aus den Aminosäuren Glutaminsäure, Cystein und Glycin- gebildet. Glutathion als Substrat der Glutathionperoxidase ist antioxidativ wirksam und schützt Zellen, die DNA und andere Makromoleküle vor oxidativen Schädigungen.
S-Adenosylmethionin (Ademetionin)- Gabe führt zur Hemmung der Lipid- Wasserstoffperoxid- Produktion und verbessert das Glutathion- antioxidative System.
Cholin-Biosynthese
S-Adenosylmethionin = Ademetionin >>> Cholin-Biosynthese.
Cholin – wird durch CH3-Gruppenübertragung aus Ethanolamin synthetisiert; als primärer, einwertiger Alkohol ist Cholin ein Strukturelement sowohl des Neurotransmitters Acetylcholin – Essigsäureester des Cholins – als auch von Lecithin beziehungsweise Phosphatidylcholin – Phosphorsäureester des Cholins –, das wesentlicher Bestandteil aller Biomembranen ist; zudem fungiert Cholin auch als Methylgruppendonator im Intermediärstoffwechsel; bei S-Adenosylmethionin-Mangel stehen zu geringe Mengen Cholin zur Synthese des wichtigen Neurotransmitters Acetylcholin zur Verfügung.
Biotin und Liponsäure-Biosynthese
S-Adenosylmethionin = Ademetionin dient auch als Quelle für Schwefelatome bei der Synthese von Biotin und Liponsäure.
Creatin-Biosynthese
S-Adenosylmethionin = Ademetionin >>> Creatin, eine organische Säure, die infolge einer Transmethylierung aus Guanidinoacetat gebildet wird; in Form von Kreatinphosphat wird Creatin für die Kontraktion der Muskulatur benötigt und trägt zur Versorgung der Muskeln mit Energie bei.
L-Carnitin-Biosynthese
S-Adenosylmethionin = Ademetionin >>> L-Carnitin – Methionin führt zusammen mit Lysin zur Bildung von L-Carnitin, das eine Schlüsselrolle in der Regulation des Fett-, Kohlenhydrat- und Proteinstoffwechsels einnimmt. Mittelkettige Fettsäuren werden transmembranal in die Mitochondrien geschleußt.
Schutz vor DNA-Abbau
S-Adenosylmethionin = Ademetionin >>> methylierte Nukleinbasen der DNA und RNA – Schutz der DNA vor Abbau
Kontrolle der Genexpression
S-Adenosylmethionin (Ademetionin) kann als Kontrolle der Genexpression angesehen werden .
Referenz:
Reytor E., Pérez-Miguelsanz J., Alvarez L., Pérez-Sala D., Pajares MA (2009). “Konformationssignale in der C-terminalen Domäne der Methionin-Adenosyltransferase I / III bestimmen ihre nukleozytoplasmatische Verteilung”. FASEB J. 23(10): 3347–60. doi:10.1096 / fj.09-130187. hdl: 10261/55151 . PMID 19497982
Gentranskription , Zellproliferation
S-Adenosylmethionin (Ademetionin) ist auch an der Gentranskription , Zellproliferation und Produktion von Sekundärmetaboliten beteiligt.
Referenz:
Yoon S, Lee W, Kim M, Kim TD, Ryu Y. Structural and functional characterization of S-adenosylmethionine (SAM) synthetase from Pichia ciferrii. Bioprocess Biosyst Eng. 2012;35(1-2):173-181. doi:10.1007/s00449-011-0640-x
singulärer Methylgruppendonor
Ademetionin (S-Adenosylmethionin) dient als singulärer Methylgruppendonor bei der Transmethylierung von DNA, RNA, Protein, Lipiden, Polysacchariden und Sekundärprodukten (Galston, 1989; Galston und Kaur-Sawhney, 1995).
Entgiftung von Arzneimitteln
S-Adenosylmethionin = Ademetionin >>> methyliertes Pharmakon – Entgiftung von Arzneimitteln.
S-Adenosyl-L-Methionin (Ademetionin)-Substitution
S-Adenosyl-L-Methionin (Ademetionin) und Epigenetik –
– 2.Teil: Die mitochondriale Dysfunktion bei S-Adenosylmethionin (Ademetionin) – Mangel
– 3.Teil: DNA-Methylierung und andere epigenetische Werkzeuge
Ihr Eduard Rappold
Alles was Sie über Ademetionin wissen sollten
Eduard Rappold
Dr. Eduard Rappold, MSc ist ein erfahrener Forscher und Arzt, der sich seit Jahrzehnten für geriatrische PatientInnen einsetzt. In seinem Bemühen für Alzheimer-Erkrankte eine immer bessere Versorgung zu ermöglichen, wurde er 2003 mit dem Gesundheitspreis der Stadt Wien für das Ernährungszustandsmonitoring von Alzheimer-Kranken ausgezeichnet. Im Zuge seines Masterstudiums der Geriatrie hat er seine Entwicklung des Epigenetic Brain Protector wissenschaftlich fundiert und empirisch überprüft. Im September 2015 gründete er NUGENIS, ein Unternehmen, mit dem er Wissenschaft und Anwendung zusammenbringen möchte. Damit können Menschen unmittelbar von den Ergebnissen der Angewandten Epigenetik für ihre Gesundheit profitieren. Mit dem Epigenetic Brain Protector hat Dr. Eduard Rappold, MSc bereits für internationales Aufsehen gesorgt – auf der international wichtigsten Innovationsmesse, der iENA, wurde er 2015 mit einer Goldmedaille für hervorragende Leistungen zum Schutz vor Neurodegeneration ausgezeichnet. Auf den Webseiten nugenis.eu, epigenetik.at, spermidine-soyup.com und facebook.com/nugenis können Themen zur Epigenetik und Aktuelles nachgelesen werden.