Polyamine bei Morbus Parkinson und ihre Rolle bei der Induktion von oxidativem Stress und der Proteinaggregation

Die Hauptursache für Morbus Parkinson ist der zytotoxische Verlust von nigrostrialen Dopamin-synthetisierenden Neuronen, was zu einem Dopaminmangel im Striatum führt.

Das Striatum ist eine wichtige Schaltstelle im extrapyramidal-motorischen System (EPS), ist die Eingangsstruktur der Basalganglien und spielt eine tragende Rolle bei Bewegungsabläufen.

Der Prozentsatz der erblichen Morbus Parkinson-Formen beträgt etwa 5-10%, während 90% der Fälle idiopathische (ohne erkennbare Ursachen) Formen sind.

Als neurodegenerative Erkrankung liegt der Start der Parkinson- Form „ohne erkennbare Ursachen“ im frühen Erwachsenenalter. Eine Jahrzehnte dauernde „klinische Latenzphase“ liegt vor dem klinisch manifesten Krankheitsbild, verursacht durch den fortgeschrittenen irreversiblen Verlust  der dopaminergen nigro-striatalen Nervenzellen. Der bereits im frühen Erwachsenenalter beginnende Ademetionin- und Spermidinmangel ist der Auslöser und  jahrelanger Vorantreiber der subdiagnostisch schwellenden Neurodegeneration und Neuroinflammation. Rechtzeitige Vorsorge durch tägliche Ademetionin- und Spermidin- Einahme kann diese Gefahrenquelle mindern und die Zellgesundheit sichern.

Sowohl in idiopathischen als auch in genetischen Fällen von Morbus Parkinson ist oxidativer Stress der übliche molekulare Grundmechanismus, der eine Kaskade molekularer Reaktionen verursacht, die zum selektiven Verlust von Neuronen in der Substantia nigra und ihren neuronalen Enden im Striatum führen.

Oxidativer Stress -Induktoren sind reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies, Aldehyde, Dopamin (Zytotoxizität der Dopamin-Abbauproduktes nach der oxidativen Desaminierung durch Monoaminooxidase B (MaoB)), Defekte der mitochondrialen DNA und Eisenmangel.

Pathogenetische Mechanismen sind die pathologische Modifikation von α-Synuclein und anderen Proteinen, von Neuroinflammation und Gliose.

 

Spermin, Spermidin und Putrescin wirken als Radikalfänger und binden toxische Aldehyde. Die besondere Rolle der Monoaminoxidase B (MAOB) bei Morbus Parkinson

Eine sehr wichtige Funktion von Polyaminen ist ihre antioxidative Wirkung: Spermin, Spermidin und Putrescin wirken als Radikalfänger und binden toxische Aldehyde.

Spermin und Spermidin verbessern den antioxidativen Schutz für Neurone und Gliazellen durch Modulation der Glutamatrezeptoren.

Spermin und Spermidin kann die Dopaminbindung in synaptischen Vesikeln beeinflussen und dies ist die wichtigste Schutzwirkung von Polyaminen bei Morbus Parkinson und LOAD (Alzheimer Krankheit mit spätem Beginn).

Die oxdative Desaminierung von Dopamin durch Monoaminooxidase B scheint angesichts ihrer Rolle bei der oxidativer Stress -Induktion bei Morbus Parkinson und Alzheimer Krankheit durch die Bildung von Dopamin-Chinonen als einer der Auslösemechanismen für oxidativen Stress zu sein.

 

Das kommunizierende Enzym des Polyaminkatabolismus ist die Sperminoxidase (SMOX). SMOX ist im Dopaminrezeptor-Signalweg enthalten.  Wenn die SMOX-Genexpression bei Morbus Parkinson intensiviert wird, kommt es zu einer übermäßigen Bildung von toxischen Aldehyden (Acrolein), H ₂ O ₂ (stark zytotoxisch) und von Ammoniak (toxische Substanz).

Zu beachten ist, dass die oxidierte Form der Monoaminoxidase B (MAOB) als FAD flavinabhängige Oxidoreduktase eine besondere Rolle bei den molekularen Mechanismen des oxidativen Stress-Starts bei Morbus Parkinson spielt. Es ist bekannt, dass die „oxidierte“ Form von MAO seine Substratspezifität ändern und Polyamine, insbesondere Putrescin und seinen Metaboliten Homocarnosin, als Substrat verwenden kann.

 

Spermidin hat eine neuroprotektive Wirkung bei Morbus Parkinson

Stress ist ein wichtiger Faktor für den Polyaminaustausch. Es wurden zwei Formen von Stressreaktionen beschrieben, die mit Veränderungen des Polyaminstoffwechsels verbunden sind: 1) eine allgemeine oder unspezifische Reaktion und 2) eine Reaktion aufgrund von Stress des zentralen Nervensystems (ZNS).

Daher können Entzündungen und Stress (neuronaler toxischer Stress mit cortisolinduzierter MAOB- Expression, oxidativer Zellstress und nitrosativer Stress als metabolisches Ungleichgewicht) als Faktoren angesehen werden, die die Polyaminakkumulation in Glia-Zellen stimulieren, ihre Spiegel und die Konzentration ihrer Abbauprodukte erhöhen.

Bei der Parkinson-Krankheit liegt eine Gliose der Substantia nigra vor, die sich in einer Zunahme der Gesamtzahl an Glia und Astrozyten äußert.

Eine Studie unter Verwendung des Rotenon-induzierten Rattenmodells der Parkinson-Krankheit zeigte, dass Spermidin eine neuroprotektive Wirkung hatte. Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Spermidin mit Rotenon, ein Furocumarin-Derivat als mitochondrialer Inhibitor, den Verlust dopaminerger Neuronen verhinderte, den oxidativen Stress und die Neuroinflammation abschwächte und die Monoaminspiegel wiederherstellte.

Nematodenmodellstudien haben gezeigt, dass Spermidin eine neuroprotektive Wirkung gegenüber α-Synuclein hat. Die Expression von Alpha-Synuclein ist im Gehirn angereichert. Alpha-Synuclein reguliert die Bildung von Autophagosomen und  von Alpha -Synuclein wird jedoch auch die Autophagie negativ reguliert.

So wurde die neuroprotektive Wirkung von Spermidin im Zusammenhang mit der Aktivierung der Autophagie gezeigt, die die vorteilhaften Wirkungen der Spermidinverabreichung erklärt.

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Eduard Rappold

 

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