CHRONISCH-TOXISCHE STRESSREAKTION (DISSTRESS) UND EPIGENETIK

 

„Toxisch“, weil diese Stressreaktion krank macht und ganz im Gegensatz zu der kurzfristigen Stressreaktion (Eustress) steht .

Dies ist eine Stressform der schnellen Anpassung an Leistungen und Belastungen, die mit Erfolg gelöst werden, wie wir es im Alltag, durch Kultur und Sport erfahren und belohnt wird durch Momente einer unmittelbar folgenden Entspannung-(Relax)- Phase), dass die stressinduzierten Adrenalin- und Cortisolwerte ihre Ausgangswerte erreichen können und ein Glücksgefühl spürbar wird, denn Glück ist eine Emotion des mehrheitlichen Wohlgefühls, das uns gesund erhält. Wir sind danach bereit und freuen uns auf die nächstfolgende Aufgabe.

Eustress als akute physiologische, endokrine und verhaltensbedingte Stressreaktion ist adaptiv und notwendig, damit der Mensch verfügbare Energieressourcen über Adrenalin- und Cortisol-Bereitstellung aufbauen kann, um eine unmittelbare Bedrohung besser zu bewältigen und nach Ende der Bedrohung die Homöostase des Körpers wiederherzustellen.

Auch ist bei Eustress die MAO-A- Bindung kurzfristig und deshalb vorteilhaft und das stressinduzierte erhöhte Serotonin im Gehirn wird insbesondere als adaptiv angesehen, da es der Schlüssel zur Initiierung einer normalen HPA-Achsen-Aktivierung ist und mit schneller Wachsamkeit und adaptiven Verhaltens-Stressreaktionen beim Menschen verbunden ist. MAO-A spielt eine entscheidende Rolle bei der Metabolisierung von Serotonin.

Perinataler Stress und epigenetische Reprogrammierung im Hippocampus

Der Hypothalamus ist eine Knotenstelle bei der Programmierung, Steuerung und Regulierung von Stressreaktionen im gesamten Lebensverlauf.

Die epigenetische Reprogrammierung im Hippocampus und im Hypothalamus spielt eine wichtige Rolle bei der Anpassung der Genomfunktion an Erfahrungen und Expositionen während der perinatalen und frühen Lebensperioden und beim Aufbau stabiler phänotypischer Ergebnisse.

Die epigenetische Programmierung während der Entwicklung ermöglicht es einem Genom, mehrere Zelltypidentitäten zu exprimieren. Die nächste epigenetische Markierung zur DNA ist eine kovalente Modifikation der DNA selbst durch enzymatische Addition von Methyleinheiten (Transmethylierung).

Zelltypspezifische DNA-Methylierungsprofile werden während der Schwangerschaftsentwicklung erstellt und definieren zell- und gewebespezifische Phänotypen. Die Programmierung von neuronalen Phänotypen und geschlechtsspezifischen Unterschieden im Hypothalamus wird durch entwicklungsgesteuerte Umordnung von DNA-Methylierungsprofilen erreicht. In ähnlicher Weise beinhalten andere Stationen in der Lebensbahn wie Pubertät und Alterung eine vorhersagbare und geplante Reorganisation von DNA-Methylierungsprofilen.

DNA-Methylierung und andere epigenetische Markierungen sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der Zelltypidentität im Gehirn, im ganzen Körper und während des gesamten Lebens.

Es wird vorgeschlagen, dass die Auswirkungen von Stress im frühen Leben auf lebenslange Phänotypen durch DNA-Methylierung und andere epigenetische Merkmale vermittelt werden.

Epigenetische Markierungen sind im Gegensatz zu genetischen Mutationen entweder durch pharmakologische oder Verhaltensstrategien reversibel und bieten daher das Potenzial, Krankheiten, einschließlich Verhaltens- und psychische Gesundheitsstörungen, umzukehren oder zu verhindern.

Auswirkungen von Stress im frühen Leben auf lebenslange Phänotypen werden durch DNA-Methylierung und andere epigenetische Merkmale vermittelt.

Den drastischen Unterschied zwischen physiologischer und toxischer Stressform zeigt das Schicksal der Tupaia-Männchen, die als entfernte Verwandte der Primaten (Menschen) gelten.

Tupajas als Modell für chronischen psychosozialen Stress

Foto: von Holst

Abb. Zwischen zwei Tupaja·Männchen entbrennt ein Machtkampf um die Herrschaft im Gehege. Der Verlierer des Kampfes, den man durch ein Gitter vom Sieger trennt, stirbt nach wenigen Tagen. Durch systematische und kontrollierte Versuche, die andere Erklärungen nach und nach ausschalten, läßt sich nachweisen , dass die Bedingung dafür der ständige Anblick des überlegenen Tieres und die Angst vor ihm sind.

Tupaja gehören zur zoologischen Familie der Tupaiidae. Anfang des letzten Jahrhunderts zog der englische Forscher Wilfred Le Gros-Clark aus seinen anatomischen Studien die Schlussfolgerung, dass Tupaia als primitive Urahnen der Primaten zu betrachten sind. Später mehrten sich jedoch Befunde, die dazu führten, dass man heute nur noch von einer entfernten Verwandtschaft mit den Primaten spricht. Taxonomisch werden Tupaia nun als »ursprüngliche, plazentale Säugetiere« in einer eigenen Ordnung Scandentia zusammengefasst (Thenius, 1988).

Die tagaktiven Tiere sind in den tropischen Regen- und Bergwäldern, aber auch in der Nähe menschlicher Siedlungen Süd- und Südostasiens weit verbreitet. Wie Freilandstudien zeigten, bewohnen männliche und weibliche Tiere ineinander übergehende Territorien, in denen sie in lockerer Paarbeziehung leben. Die Männchen verteidigen diese Reviere heftig gegen eindringende Artgenossen.

Für Untersuchungen wird dieses ausgeprägte Territorialverhalten zunutze gemacht, wobei unter kontrollierten Laborbedingungen soziale Konfliktsituationen ausgelöst werden, die von einer starken psychologischen Komponente begleitet sind.

Setzt man ein Männchen in den Käfig eines Artgenossen, wird der Eindringling innerhalb kurzer Zeit angegriffen und unterworfen. Werden dann beide Tiere durch ein Gitter voneinander getrennt, so dass das unterlegene Tier den überlegenen Artgenossen zwar immer noch sieht, aber nicht mehr attackiert werden kann, sind beim Verlierer typische Stress-Symptome zu beobachten.

Trennt man die Tiere jedoch nach der Auseinandersetzung mit einer undurchsichtigen Wand, so treten beim Verlierer keinerlei Stressreaktionen auf.

Dies deutet darauf hin, dass die optische Anwesenheit des dominanten Tieres als entscheidender Stressor wirkt. Man kann die Tiere über mehrere Tage bis zu Wochen in der Versuchssituation halten und das Trenngitter täglich für eine kurze Zeit öffnen. Dadurch entsteht für das unterlegene Tier eine Situation der Unvorhersehbarkeit und Unkontrollierbarkeit – beides Faktoren, die auch beim Menschen als starke psychische Belastung empfunden werden, daher auch der Terminus chronischer psychosozialer Stress.

Als Folge der psychosozialen Belastung entwickelt sich bei Tupaja ein depressives Syndrom mit Gewichtsverlust, Schlafstörungen, verminderter Motorik und Apathie (Fuchs & Flügge, 2002).

Nach unserem heutigen Wissensstand sind Cortisol mitverantwortlich für erfolgreiche oder nichterfolgreiche Anpassungsprozesse im Gehirn als Reaktion auf Stress. Damit spielt dieses Hormon eine scheinbar paradoxe Rolle, da es für den Stoffwechsel der Zellen des Organismus unerlässlich ist, andererseits bei chronisch erhöhten Konzentrationen im Blut negative Auswirkung auf Neurone im Gehirn haben kann und unter anderem eine Schwächung des Immunsystems bewirkt.

Die fettlöslichen (lipophilen) Glucocorticoide können leicht die Blut-Hirn-Schranke passieren und beeinflussen die Expression zahlreicher Gene, indem sie als so genannte Transkriptionsfaktoren fungieren (epigenetische Wirkung).

Darüber hinaus verursachen sie »Membraneffekte«, das heißt sie beeinflussen (modulieren) die elektrische Aktivität von Neuronen. Von allen Regionen des Gehirns hat die Hippocampus-Formation die höchste Dichte von Rezeptoren für Cortisol. Dieser Teil des Gehirns spielt eine wichtige Rolle bei Lern- und Gedächtnisvorgängen und bei räumlicher Orientierung. Er wird entwicklungsbiologisch dem limbischen System zugerechnet und ist damit auch wichtig für die Integration emotionaler Prozesse.

Cortisol moduliert nicht nur die elektrische Aktivität von Neuronen, sondern ist auch mitverantwortlich für morphologische Veränderungen in Neuronenverbänden. Schon Anfang der 1950er Jahre gab es Befunde, wonach ein chronischer Überschuss von Cortisol die Gestalt (Morphologie) von Neuronen modifiziert. Diese Ergebnisse gerieten für einige Jahre in Vergessenheit und erlangten erst Anfang der 1980er Jahre durch die Arbeiten amerikanischer Forschergruppen neuer Aktualität (McEwen, 2002).

Chronische psychosoziale Belastung führt bei sozial unterlegenen Tupaia zu einer deutlichen Abnahme der Neubildung von Nervenzellen im Gyrus dentatus (Gould et al., 1997).

Damit war – neben der Abnahme der dendritischen Verzweigungen von Pyramidenneuronen – mit einem zweiten Parameter nachgewiesen, dass psychosozialer Stress morphologische Veränderungen von Neuronen in einem Hirngebiet hervorruft, welches unter anderem eine wichtige Rolle bei Lern- und Gedächtnisvorgängen spielt.

 

Eine überaktive HPA-Achse fördert die Monoaminoxidase- Expression und damit die Generierung der mitochondrialen Dysfunktion (Mitochondriopathie), denn das aus der Nebennierenrinde freigesetzte Cortisol fördert die MAO B-Expression und verursacht chronisch-toxischen Stress.

Die Hypophysen-Nebennieren-Achse (auch HPA (hypothalamic–pituitary–adrenal- axis )-Achse, „Stress-Achse“) ist von epigenetischen Modifikationen betroffen. Histon-Methylierung und Histon-Deacetylierung in Promotorregionen von neurotrophen Faktoren, die mit Depression in Verbindung gebracht werden, führen zu deren reduzierter Expression und die Methylierung von DNA in Promotorregionen von Genen, die für Rezeptoren und neurotrophe Faktoren kodieren, führt zu deren verminderter Expression, (Paslakis et al., 2011; Raabe und Spengler, 2013).

Cortisol-assoziierte Hypomethylierung

Hohes Cortisol ist mit DNA-Hypomethylierung verbunden.

Stress bei Kindern ist im Allgemeinen mit Hypomethylierung verbunden.

Umfangreiche Kohortendaten zeigen, dass bei Personen, die ein frühes Trauma sowie Einflüsse in utero, in der Kindheit häusliche Gewalt, Vernachlässigung und Missbrauch erlebt haben, beispielsweise häufiger neuropsychiatrische Probleme bei Erwachsenen, Diabetes vom Typ I und Herz-Kreislauf-Erkrankungen auftreten. Die weitreichenden negativen Auswirkungen frühkindlicher Widrigkeiten können sogar zu beschleunigtem Altern und vorzeitigem Tod führen.

Personen, die Missbrauch in der Kindheit erlebt haben, zeigen als Erwachsene eine Dysfunktion der HPA-Achse als hyperaktive Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), die bei neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Major Depression besonders stark ausgebildet ist.

Cortisol fördert die Monoaminooxidasen-Expression (-Aktivität)

Monoaminooxidasen (MAO A und MAO B) sind als Enzyme für den Abbau der Gehirnbotenstoffe u.a. Dopamin, Serotonin, Adrenalin und Noradrenalin zuständig. Der resultierende Dopamin-Mangel aus der oxidativen Desaminierung erhöht die Prolactin-Produktion (Hyperprolaktinämie), da die hemmende Wirkung von Dopamin auf die Prolaktin-Produktion wegfällt.

Prolaktin ist ein bekanntes Stresshormon, das unter körperlicher oder auch seelischer Belastung ansteigt. Zyklusstörungen bei Frauen sind die Folge. In 70 Prozent der Fälle wird eine Milchproduktion in der Brust beobachtet, die jedoch nicht immer spontan, sondern oft nur auf Ausstreichen der Brust hin erkennbar wird. Auch erhöhte männliche Hormone können mit erhöhten Prolaktin-Spiegeln einhergehen. Das wird zum einen mit den niedrigen Blutspiegeln weiblicher Hormone durch den ausbleibenden Eisprung begründet. Zum anderen kann eine Stimulation der Produktion männlicher Hormone in den Nebennieren durch die erhöhten Werte des Prolaktins im Blut Ursache sein und zu Hirsuitismus, männlicher Behaarungstyp bei Frauen, führen. Die Wirkung von Prolaktin beim Mann ist bisher noch nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass das Hormon synergistisch mit Testosteron wirkt.

 

Wo toxischer neuronaler Stress aktiv ist, geht es immer auch um depressive Symptome, Burnout und Schädigung des Lernzentrums im Gehirn, dem Hippocampus. Chronischer -toxischer Stress gilt entsprechend auch als ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung der Alzheimerkrankheit, kann aber auch eine Folge dieser Erkrankung sein.

Chronisch-toxischer Stress führt zu einer Abnahme der Neuroneogenese im Gyrus dentatus des Hippocampus, was eine verringerte Proliferation, Überlebensrate und Differenzierung neuronaler Stammzellen zur Folge hat.

 

Eine erhöhte Glucocorticoid- Rezeptor (GR)- Gen = (NR3C1- Gen) – und eine erhöhte MaoB- Expression bei Gen- Hypomethylierung finden sich bei Disstress für die spätere   von Stress-Erkrankungen, einschließlich der Borderline Personality Disorder (BPD)

 

DNA-Methylierungs-Veränderungen (Hypomethylierung des Genortes) finden sich am NR3C1- Gen = GR Gen für den Glucocortcoid (GC)- Rezeptor, verbunden mit erhöhtem Cortisol und erhöhter MaoB-Expression.

Es wird angenommen, dass die DNA-Methylierung des FKBP5-Gens die FKBP5-Expression und damit die Synthese des FK506-bindenden Proteins 51 verändert, ein zentrales Element einer epigenomischen negativen Rückkopplungsschleife für die Glucocorticoidrezeptor-Signalgebung.

Diese epigenetischen Veränderungen spielen eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung des Stresses aus frühen Lebenphasen auf die spätere Entwicklung von Stress-Erkrankungen, einschließlich der Borderline Personality Disorder (BPD). Die Assoziationen von FKBP5 Genotypen und Depression auf den FKBP5- Methylierungsniveaus von fünf CpG-Stellen in Intron 7 konnten jedoch nicht als wertvoller klinischer Biomarker für biologische Langzeitfolgen von Kindesmisshandlung oder lebenslanger Depression validiert werden.

 

Literaturangaben sind auf Anfrage erhältlich.

Ihr

Eduard Rappold

 

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Dr. Eduard Rappold, MSc ist ein erfahrener Forscher und Arzt, der sich seit Jahrzehnten für geriatrische PatientInnen einsetzt. In seinem Bemühen für Alzheimer-Erkrankte eine immer bessere Versorgung zu ermöglichen, wurde er 2003 mit dem Gesundheitspreis der Stadt Wien für das Ernährungszustandsmonitoring von Alzheimer-Kranken ausgezeichnet. Im Zuge seines Masterstudiums der Geriatrie hat er seine Entwicklung des Epigenetic Brain Protector wissenschaftlich fundiert und empirisch überprüft. Im September 2015 gründete er NUGENIS, ein Unternehmen, mit dem er Wissenschaft und Anwendung zusammenbringen möchte. Damit können Menschen unmittelbar von den Ergebnissen der Angewandten Epigenetik für ihre Gesundheit profitieren. Mit dem Epigenetic Brain Protector hat Dr. Eduard Rappold, MSc bereits für internationales Aufsehen gesorgt – auf der international wichtigsten Innovationsmesse, der iENA, wurde er 2015 mit einer Goldmedaille für hervorragende Leistungen zum Schutz vor Neurodegeneration ausgezeichnet. Auf den Webseiten epigenetik.at und facebook.com/nugenis können Themen zur Epigenetik und Aktuelles nachgelesen werden.