Wie Gene angeschaltet werden – Patrick Cramer und die molekulare Maschine der Genexpression

Wir besitzen in nahezu allen Körperzellen weitgehend dieselbe DNA.

Und trotzdem ist eine Nervenzelle keine Leberzelle. Eine Muskelzelle verhält sich anders als eine Immunzelle. Selbst zwei genetisch nahezu identische Zellen können auf dieselbe Umwelt unterschiedlich reagieren.

Der entscheidende Unterschied liegt deshalb nicht nur darin, welche Gene wir besitzen, sondern darin, welche Gene wann, wo und wie stark abgelesen werden.

Genau dieser fundamentalen Frage widmet sich Patrick Cramer:

Wie werden Gene angeschaltet?

Cramer gehört zu den international führenden Forschern auf dem Gebiet der Transkription. Seine strukturbiologischen Arbeiten haben wesentlich dazu beigetragen, die molekularen Maschinen sichtbar zu machen, mit denen eine Zelle genetische Information in RNA überträgt.

Damit führt seine Forschung unmittelbar zu einer der Grundfragen der Epigenetik:

Wie wird aus einem weitgehend unveränderten Genom eine veränderliche biologische Wirklichkeit?

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Die DNA allein erklärt den Organismus nicht

Die klassische Genetik lenkte den Blick zunächst auf die DNA-Sequenz.

Ein Gen enthält Information.

Doch Information allein bewirkt noch nichts.

Ein Gen, das nicht abgelesen wird, kann seine Information nicht in entsprechender Weise für die Herstellung eines Proteins zur Verfügung stellen.

Zwischen

Gen besitzen

und

Gen benutzen

liegt deshalb ein entscheidender Regulationsschritt.

Dieser Schritt heißt Transkription.

Dabei wird ein Abschnitt der DNA in RNA umgeschrieben.

Für proteincodierende Gene entsteht zunächst eine RNA-Kopie, aus der nach weiterer Verarbeitung messenger-RNA hervorgeht. Diese kann anschließend als Vorlage für die Proteinbiosynthese dienen.

Vereinfacht lautet der Informationsfluss:

DNA → RNA → Protein → Zellfunktion.

Doch die entscheidende Frage lautet:

Wer entscheidet, wann dieser Vorgang beginnt?

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RNA-Polymerase II – die Kopiermaschine des Genoms

Im Zentrum von Cramers Forschung steht die RNA-Polymerase II.

Sie ist ein großer molekularer Proteinkomplex.

Ihre Aufgabe besteht darin, die DNA-Sequenz eines proteincodierenden Gens abzulesen und daraus einen RNA-Strang herzustellen.

Man könnte sie als molekulare Schreibmaschine bezeichnen.

Doch diese Schreibmaschine entscheidet nicht völlig selbstständig, welchen Text sie abschreibt.

Sie benötigt regulatorische Signale.

Damit wird aus einem scheinbar einfachen Kopiervorgang ein hochkomplexer biologischer Entscheidungsprozess.

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Der Promotor – wo das Ablesen beginnt

Vor einem Gen befindet sich eine regulatorische DNA-Region, der Promotor.

Dort wird die Transkriptionsmaschinerie aufgebaut.

Allgemeine Transkriptionsfaktoren erkennen bestimmte Strukturen und Sequenzen und helfen dabei, RNA-Polymerase II an der richtigen Position zu platzieren.

Es entsteht ein Präinitiationskomplex.

Erst wenn dieser molekulare Apparat korrekt zusammengesetzt ist, kann die DNA lokal geöffnet und die Transkription gestartet werden.

Das Gen wird funktionell aktiv.

Aber selbst das ist noch nicht die ganze Geschichte.

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TFIIH – der Schalter an der Polymerase

Eine wichtige Erkenntnis aus Cramers strukturbiologischen Arbeiten betrifft den allgemeinen Transkriptionsfaktor TFIIH.

TFIIH erfüllt mehrere Funktionen.

Ein Teil des Komplexes hilft dabei, die DNA im Bereich des Transkriptionsstarts zu öffnen.

Ein anderer Teil besitzt Kinaseaktivität.

Dabei wird die sogenannte CTD – C-terminal domain – der größten Untereinheit von RNA-Polymerase II phosphoryliert.

Diese Veränderung wirkt wie ein molekularer Zustandswechsel.

Die Polymerase verlässt den Initiationskomplex und beginnt, sich entlang der DNA zu bewegen.

Aus einer positionierten Maschine wird eine arbeitende Maschine.

Das Gen wird transkribiert.

Der „Schalter“ eines Gens ist deshalb kein mechanischer Ein-Aus-Knopf.

Er besteht aus einer Abfolge molekularer Zustandsänderungen.

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Gene werden nicht einfach eingeschaltet – ihre Aktivität wird ausgehandelt

Noch interessanter wird die Situation durch regulatorische DNA-Elemente.

Neben Promotoren gibt es Enhancer.

Enhancer können weit vom eigentlichen Gen entfernt liegen.

An ihnen binden spezifische Transkriptionsfaktoren.

Durch die dreidimensionale Faltung des Chromatins können weit entfernte DNA-Abschnitte räumlich zusammenkommen.

Ein Enhancer kann dadurch mit Promotor und Transkriptionsapparat kommunizieren.

Zwischen diesen regulatorischen Elementen vermittelt unter anderem der große Mediator-Komplex.

Damit entsteht ein Netzwerk:

Transkriptionsfaktoren → Enhancer → Mediator → Promotor → RNA-Polymerase II → Transkription.

Die Aktivierung eines Gens ist also keine einzelne Reaktion.

Sie ist das Ergebnis einer molekularen Kooperation.

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Das Genom ist dreidimensional

Diese Erkenntnis verändert unser Bild der DNA.

In Lehrbüchern wird DNA häufig als lineare Buchstabenfolge dargestellt.

Im Zellkern existiert sie jedoch als dreidimensional organisierte Struktur.

DNA bildet Schleifen.

Chromatin wird verdichtet oder geöffnet.

Enhancer und Promotoren können räumlich zusammengeführt werden.

Damit hängt die Genaktivität nicht nur von der Sequenz ab, sondern auch davon, welche regulatorischen Elemente sich im Zellkern begegnen können.

Die räumliche Organisation des Genoms wird selbst zu einem Bestandteil der Genregulation.

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Hier beginnt die Epigenetik

DNA liegt im Zellkern nicht frei vor.

Sie ist um Histonproteine gewickelt und bildet Chromatin.

Dieses Chromatin kann unterschiedlich zugänglich sein.

Ist eine Region stark verdichtet, können Transkriptionsfaktoren und Polymerasen sie schlechter erreichen.

Ist sie geöffnet, wird Transkription wahrscheinlicher.

Hinzu kommen regulatorische Ebenen wie:

• DNA-Methylierung,
• Histonacetylierung,
• Histonmethylierung,
• Chromatin-Remodelling,
• nichtcodierende RNAs.

Diese Mechanismen verändern normalerweise nicht die Buchstabenfolge der DNA.

Sie verändern vielmehr deren funktionelle Zugänglichkeit und regulatorischen Kontext.

Genau hier liegt die Brücke zwischen Cramers Transkriptionsforschung und der Epigenetik.

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Epigenetik schreibt nicht das Gen neu

Eine häufige Vereinfachung lautet:

„Epigenetik schaltet Gene an und aus.“

Das ist nicht falsch, aber unvollständig.

Epigenetische Mechanismen beeinflussen wesentlich, ob und unter welchen Bedingungen die Transkriptionsmaschinerie Zugang zu einem Gen erhält.

Das eigentliche Ablesen muss anschließend von der Transkriptionsmaschinerie durchgeführt werden.

Man könnte deshalb unterscheiden:

Epigenetik bestimmt einen Teil der Zugänglichkeit.

Transkriptionsfaktoren liefern regulatorische Signale.

RNA-Polymerase II führt die Transkription aus.

Erst das Zusammenspiel erzeugt Genexpression.

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DNA-Methylierung – eine zusätzliche regulatorische Ebene

Für die Epigenetik besitzt die DNA-Methylierung besondere Bedeutung.

Methylgruppen können an Cytosinreste der DNA angefügt werden.

In regulatorischen Regionen kann eine veränderte Methylierung beeinflussen, welche Proteine an die DNA binden und wie zugänglich das Chromatin ist.

Damit kommt ein weiterer Stoffwechselweg ins Spiel.

Die Methylgruppen stammen letztlich aus S-Adenosylmethionin – SAM.

SAM ist der universelle Methylgruppendonor zahlreicher Methyltransferasen.

Damit lässt sich eine bemerkenswerte Verbindung herstellen:

Methioninstoffwechsel → SAM → DNA-/Histonmethylierung → Chromatinzustand → Transkriptionswahrscheinlichkeit → RNA → Protein → Zellfunktion.

Stoffwechsel und Genexpression sind deshalb keine voneinander getrennten Welten.

Der metabolische Zustand einer Zelle kann Voraussetzungen für epigenetische Regulation beeinflussen.

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Auch NAD⁺ verbindet Stoffwechsel und Genregulation

Eine ähnliche Verbindung besteht über NAD⁺.

NAD⁺ ist nicht nur für den Energiestoffwechsel wichtig.

Es dient auch als Substrat der Sirtuine.

Sirtuine verändern unter anderem den Acetylierungszustand von Histonen und zahlreichen regulatorischen Proteinen.

Damit ergibt sich eine zweite metabolische Verbindung:

NAD⁺-Homöostase → Sirtuinaktivität → Protein- und Chromatinregulation → Genexpression.

SAM und NAD⁺ erfüllen vollkommen unterschiedliche biochemische Aufgaben.

Aber beide zeigen dasselbe übergeordnete Prinzip:

Genregulation hängt auch vom metabolischen Zustand der Zelle ab.

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Und Spermidin bringt die Chromatin- und Qualitätskontrolle hinzu

Auch Polyamine wie Spermidin stehen mit Genregulation, Chromatin und zellulärer Homöostase in Verbindung.

Besonders gut untersucht ist Spermidin als Modulator der Autophagie.

Damit lassen sich drei unterschiedliche metabolische Ebenen unterscheiden:

SAM → Methylierungsreaktionen

NAD⁺ → Redoxstoffwechsel und NAD⁺-abhängige Regulation

Spermidin → Autophagie, Proteostase und zelluläre Qualitätskontrolle

Keine dieser Substanzen „schaltet Gene“ einfach nach Belieben an oder aus.

Sie beeinflussen vielmehr biologische Bedingungen, innerhalb derer Genregulation stattfindet.

Diese Unterscheidung ist für eine wissenschaftlich seriöse Epigenetik entscheidend.

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Gene besitzen keinen einfachen Ein-Aus-Schalter

Cramers Forschung macht noch etwas deutlich.

Die Metapher des genetischen Schalters ist nützlich – aber biologisch zu einfach.

Gene können:

inaktiv sein,

schwach transkribiert werden,

stark transkribiert werden,

pulsierend aktiv sein

oder

auf bestimmte Signale reagieren.

Tatsächlich kann Transkription in sogenannten Bursts, also zeitlich begrenzten Aktivitätsschüben, stattfinden.

Genexpression ähnelt daher weniger einem Lichtschalter als einem komplexen Mischpult.

Die Zelle reguliert nicht nur:

AN oder AUS,

sondern ebenso:

wann, wie lange, wie häufig und wie stark.

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Warum eine Nervenzelle eine Nervenzelle bleibt

Hier lässt sich die Bedeutung der Epigenetik besonders anschaulich erkennen.

Eine Nervenzelle und eine Leberzelle besitzen weitgehend dieselbe DNA.

Aber sie lesen unterschiedliche Bereiche dieser DNA.

In der Nervenzelle sind bestimmte neuronale Genprogramme zugänglich und aktiv.

In der Leberzelle dominieren andere regulatorische Programme.

Die Identität einer Zelle entsteht daher nicht allein aus ihrem Genom.

Sie entsteht aus dem dauerhaft regulierten Gebrauch dieses Genoms.

Das Epigenom hilft, diesen Gebrauch zu stabilisieren.

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Die Umwelt erreicht das Genom nicht direkt

Damit lässt sich auch eine häufige Aussage über Epigenetik präzisieren.

Wenn Ernährung, Bewegung, Stress, Temperatur, Hormone oder andere Umweltfaktoren Genexpression beeinflussen, bedeutet das normalerweise nicht, dass ein Umweltreiz unmittelbar einen DNA-Schalter betätigt.

Dazwischen liegen Signalwege:

Umweltreiz → Rezeptor/Sensor → intrazellulärer Signalweg → Transkriptionsfaktor → Chromatinregulation → Transkriptionsmaschinerie → Genexpression.

Die Umwelt wird also zunächst in zelluläre Information übersetzt.

Erst diese molekulare Information erreicht die Regulationssysteme des Genoms.

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Der eigentliche Schalter ist ein Netzwerk

Damit lässt sich die Ausgangsfrage „How genes are switched on?“ beantworten.

Es gibt nicht den einen Schalter.

Es gibt ein hierarchisches regulatorisches System aus:

Signalwegen, Transkriptionsfaktoren, Enhancern, Promotoren, Mediator, Chromatin, epigenetischen Modifikationen und RNA-Polymerase II.

Die Polymerase ist die Maschine, die schließlich liest.

Aber ob sie lesen darf, wann sie beginnt und wie intensiv sie arbeitet, wird durch ein komplexes regulatorisches Netzwerk bestimmt.

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Die eigentliche Erkenntnis

Cramers Forschung führt damit zu einem wichtigen Verständnis moderner Biologie:

Die DNA ist nicht das fertige Programm des Lebens. Sie ist ein Informationsspeicher, dessen Inhalt selektiv benutzt werden muss.

Eine Zelle lebt nicht dadurch, dass sie Gene besitzt.

Sie lebt dadurch, dass sie fortwährend entscheidet, welche genetische Information sie benötigt.

Diese Entscheidung entsteht aus dem Zusammenspiel von Genom, Chromatin, Stoffwechsel, Signalen und Umwelt.

Genau hier liegt die tiefere Bedeutung der Epigenetik.

Sie verändert unser Verständnis des Gens:

Nicht das Gen allein bestimmt die Funktion.

Entscheidend ist das regulierte Gen.

Und zwischen genetischer Information und biologischer Wirklichkeit steht die molekulare Maschine, deren Struktur und Dynamik Patrick Cramer seit Jahrzehnten sichtbar macht:

die Transkriptionsmaschinerie.

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Fazit

Die Frage „Wie werden Gene angeschaltet?“ führt direkt zum Kern der modernen Molekularbiologie.

RNA-Polymerase II liest die DNA.

Transkriptionsfaktoren helfen zu bestimmen, wo und wann dies geschieht.

Enhancer und Mediator integrieren regulatorische Informationen.

Die dreidimensionale Chromatinstruktur bringt weit entfernte DNA-Elemente zusammen.

Epigenetische Mechanismen beeinflussen die Zugänglichkeit und den regulatorischen Zustand des Genoms.

Und der Zellstoffwechsel stellt Moleküle bereit, die an diesen Regulationsprozessen beteiligt sind.

Aus einem statischen Genom entsteht dadurch eine dynamische Genexpression.

Vielleicht lässt sich die wichtigste Botschaft deshalb in einem Satz zusammenfassen:

Unsere Gene sind vergleichsweise beständig – aber ihre Nutzung ist dynamisch.

Genau diese regulierte Nutzung macht aus genetischer Information lebendige biologische Wirklichkeit.

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Literatur und weiterführende Quellen

Cramer, P. (2019). Organization and regulation of gene transcription. Nature, 573, 45–54.

Cramer, P. (2019). Eukaryotic transcription turns 50. Cell, 179(4), 808–812.

Cramer, P. (2018). Ein Schalter für menschliche Gene. Forschungsbericht, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie.

Haberle, V., & Stark, A. (2018). Eukaryotic core promoters and the functional basis of transcription initiation. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 19, 621–637.

Roeder, R. G. (2019). 50+ years of eukaryotic transcription: An expanding universe of factors and mechanisms. Nature Structural & Molecular Biology, 26, 783–791.

Schier, A. C., & Taatjes, D. J. (2020). Structure and mechanism of the RNA polymerase II transcription machinery. Genes & Development, 34, 465–488.

 

Eduard Rappold

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