Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson werden häufig über ihre charakteristischen Proteinveränderungen beschrieben: Amyloid-β und Tau bei Alzheimer, α-Synuclein bei Parkinson. Doch lange bevor Nervenzellen endgültig zugrunde gehen, geraten grundlegende Systeme der zellulären Homöostase aus dem Gleichgewicht.

Dazu gehören insbesondere mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress, Störungen von Autophagie und Mitophagie, Verlust der Proteostase, Neuroinflammation und epigenetische Veränderungen.

Zwei körpereigene Moleküle sind in diesem Zusammenhang besonders interessant: S-Adenosylmethionin (SAM-e) und Spermidin.

Sie erfüllen unterschiedliche Aufgaben und könnten gerade deshalb komplementäre Bereiche der neuronalen Zellhomöostase beeinflussen.

Vereinfacht gesagt:

SAM-e unterstützt Methylierung und Redoxhomöostase. Spermidin unterstützt Autophagie, Mitophagie und Proteostase.

Beide Systeme treffen sich funktionell an einem entscheidenden Ort: dem Mitochondrium.

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Neurodegeneration beginnt nicht erst mit dem Tod der Nervenzelle

Nervenzellen besitzen einen außergewöhnlich hohen Energiebedarf. Gleichzeitig sind sie langlebig und müssen Proteine, Membranen und Zellorganellen über Jahrzehnte funktionsfähig halten.

Mitochondrien produzieren ATP, erzeugen dabei aber auch reaktive Sauerstoffspezies – ROS. Unter physiologischen Bedingungen sind ROS Teil der normalen zellulären Signalübertragung. Problematisch wird ein dauerhaftes Übermaß.

Geschädigte Mitochondrien können vermehrt ROS produzieren. ROS wiederum schädigen Proteine, Membranlipide, DNA und Mitochondrien. Daraus kann ein selbstverstärkender Kreislauf entstehen:

Mitochondrienschaden → ROS-Anstieg → oxidativer Schaden → weiterer Mitochondrienschaden.

Die Zelle besitzt deshalb zwei grundlegende Schutzmöglichkeiten.

Sie kann entstandenen oxidativen Stress begrenzen.

Oder sie kann beschädigte Mitochondrien beseitigen, bevor diese zu einer dauerhaften ROS-Quelle werden.

Genau hier unterscheiden sich SAM-e und Spermidin.

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SAM-e – Verbindung zwischen Epigenetik und Redoxschutz

SAM-e ist der wichtigste biologische Methylgruppendonor. DNA, RNA, Histone, Proteine, Neurotransmitter und zahlreiche Metaboliten werden mithilfe SAM-abhängiger Methyltransferasen methyliert.

Damit verbindet SAM-e den Stoffwechsel unmittelbar mit der Epigenetik.

Für neurodegenerative Erkrankungen ist jedoch eine zweite Eigenschaft ebenso interessant: SAM-e steht über Methioninzyklus und Transsulfuration in Beziehung zur Bildung von Glutathion, einem der wichtigsten intrazellulären antioxidativen Schutzsysteme.

SAM-e sollte deshalb nicht einfach als klassisches Antioxidans bezeichnet werden. Es neutralisiert ROS nicht primär wie ein chemischer Radikalfänger. Vielmehr beeinflusst es Stoffwechselwege, welche die endogene antioxidative Kapazität der Zelle bestimmen.

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Primärarbeit: SAM-e schützt Hirngewebe vor oxidativem Stress

Bereits experimentelle Arbeiten an Rattenhirngewebe zeigten, dass S-Adenosyl-L-methionin nach Sauerstoff-Glukose-Entzug und anschließender Reoxygenierung die Lipidperoxidation verminderte, den Gesamtglutathionspiegel erhöhte und Marker der Zellschädigung reduzierte.

Das ist wichtig, weil damit früh ein direkter Zusammenhang zwischen

SAM-e → Glutathion → verminderter Lipidperoxidation → Zellschutz

gezeigt wurde.

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SAM-e, Glutathion-S-Transferase und antioxidative Enzyme

Eine weitere Primärarbeit zeigte, dass SAM die Aktivität der Glutathion-S-Transferase (GST) erhöhen konnte.

Dieser Befund ist deshalb bedeutsam, weil GST zu den glutathionabhängigen Entgiftungs- und Schutzsystemen der Zelle gehört.

Damit erweitert sich die Rolle von SAM-e:

SAM-e stellt nicht nur metabolische Voraussetzungen für Glutathion bereit, sondern kann auch glutathionabhängige antioxidative Systeme beeinflussen.

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SAM-e im Alzheimer-Modell

Besonders relevant sind Arbeiten an Alzheimer-Modellen.

In TgCRND8-Mäusen mit B-Vitamin-Mangel und Hyperhomocysteinämie erhöhte SAM-e die Aktivität von Superoxiddismutase und Glutathion-S-Transferase, korrigierte Veränderungen des Glutathionstatus und verminderte die Lipidperoxidation.

Damit wird eine für Neurodegeneration zentrale Achse sichtbar:

SAM-e → antioxidative Enzymsysteme → Glutathionhomöostase → geringerer oxidativer Schaden.

Eine weitere Studie untersuchte APP/PS1-Mäuse sowie kultivierte Astrozyten und Neuronen. Amyloid-β beeinträchtigte den Transsulfurationsweg. SAM-e konnte diese Störung insbesondere in Astrozyten teilweise korrigieren.

Dabei stiegen Cystein und Glutathion an.

Besonders interessant war die Interaktion zwischen Astrozyten und Neuronen: Wurden geschädigte Neuronen gemeinsam mit SAM-behandelten Astrozyten kultiviert, nahm die durch Amyloid-β verursachte neuronale Schädigung ab.

Das führt zu einer wichtigen Erweiterung:

SAM-e könnte neuronalen Redoxschutz nicht nur innerhalb des Neurons, sondern auch über die metabolische Unterstützungsfunktion der Astrozyten beeinflussen.

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SAM-e und die epigenetische Regulation von Amyloid-β

Hier wird die Verbindung zur Epigenetik besonders interessant.

Fuso und Mitarbeiter zeigten in einem Zellmodell, dass ein Mangel an Folat und Vitamin B12 den SAM-Spiegel senkte. Damit veränderte sich die DNA-Methylierung, während Presenilin-1 und BACE zunahmen.

Beide Proteine sind an der Entstehung von Amyloid-β beteiligt.

Die Zugabe von SAM normalisierte die Genexpression teilweise und reduzierte die Amyloid-β-Produktion.

Die experimentelle Kette lautete vereinfacht:

SAM-Mangel → veränderte DNA-Methylierung → BACE/PS1 ↑ → Amyloid-β ↑.

Damit wird deutlich:

SAM-e ist nicht nur ein Redoxfaktor, sondern kann über Methylierungsprozesse auch in die Regulation neurodegenerativ relevanter Gene eingreifen.

In einem späteren transgenen Alzheimer-Mausmodell war frühe intraneuronale Amyloid-β-Akkumulation mit globaler DNA-Demethylierung und Demethylierung von bace-1 verbunden. SAM-Gabe verhinderte beziehungsweise korrigierte Teile dieser Hypomethylierung, verringerte die Amyloidpathologie und verbesserte die kognitive Leistung der Tiere.

Das ist ein starker präklinischer Befund.

Er beweist jedoch nicht, dass SAM-e beim Menschen Alzheimer verhindert oder behandelt.

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Spermidin – eine andere Schutzstrategie

Spermidin greift an einer anderen Stelle an.

Während SAM-e besonders mit Methylierungs- und Redoxkapazität verbunden ist, gehört die Aktivierung der Autophagie zu den am besten untersuchten Wirkungen von Spermidin.

Autophagie ermöglicht der Zelle, beschädigte Proteine und Organellen zu erkennen, abzubauen und ihre Bestandteile wiederzuverwerten.

Für langlebige Nervenzellen ist dieses System besonders wichtig.

Kann eine Zelle beschädigte Mitochondrien oder fehlgefaltete Proteine nicht mehr ausreichend beseitigen, entsteht ein sich selbst verstärkender Kreislauf aus:

Proteinaggregation → Mitochondrienschaden → ROS → Proteinschaden → weitere Aggregation.

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Spermidin und Mitophagie – an der ROS-Quelle ansetzen

Besonders wichtig ist die Mitophagie, also die selektive Entfernung beschädigter Mitochondrien.

Das bedeutet:

Eine Nervenzelle besitzt nicht nur antioxidative Systeme, die mit bereits entstandenen ROS umgehen.

Sie besitzt auch ein Qualitätskontrollsystem, das jene Mitochondrien beseitigt, die übermäßig ROS produzieren könnten.

Damit lässt sich ein fundamentaler Unterschied formulieren:

Antioxidativer Schutz begrenzt die Folgen oxidativen Stresses. Mitophagie kann eine Quelle des oxidativen Stresses beseitigen.

Spermidin ist deshalb nicht primär als klassisches Antioxidans interessant. Seine besondere Bedeutung liegt in der zellulären Qualitätskontrolle.

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Primärarbeit: Spermidin und Tau

Eine besonders relevante Primärarbeit untersuchte neuronale SH-SY5Y-Zellen, die das krankheitsassoziierte P301L-Tau exprimieren.

Spermidin verbesserte:

• die mitochondriale Atmung,
• das mitochondriale Membranpotential,
• die ATP-Produktion,
• die Autophagie,
• die gestörte Mitophagie.

Gleichzeitig nahmen die gesamten und mitochondrialen Superoxidwerte ab.

Damit ergibt sich eine mechanistisch sehr interessante Kette:

Spermidin → Mitophagie ↑ → geschädigte Mitochondrien ↓ → ROS ↓ → mitochondriale Funktion ↑.

Das ist biologisch eine andere Form des Redoxschutzes als die direkte Neutralisation freier Radikale.

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Spermidin und Amyloid-β

2022 untersuchten Freitag und Mitarbeiter Spermidin im APPPS1-Alzheimer-Mausmodell.

Oral verabreichtes Spermidin reduzierte neurotoxisches lösliches Amyloid-β und verminderte Alzheimer-assoziierte Neuroinflammation.

Besonders interessant war die Rolle der Mikroglia.

Single-Nucleus-Sequenzierung und Proteomanalysen deuteten darauf hin, dass Spermidin die Funktion bestimmter Mikrogliazellpopulationen beeinflusste. In Zellkulturexperimenten veränderte spermidininduzierte Autophagie zudem Entzündungsreaktionen und die Phagozytose von Amyloid-β.

Damit beeinflusst Spermidin möglicherweise nicht nur Neuronen.

Es greift auch in die zelluläre Müllbeseitigung des Gehirns ein.

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Spermidin und α-Synuclein

Auch für Parkinson existiert Primärliteratur.

Büttner und Mitarbeiter untersuchten Spermidin in Drosophila und Caenorhabditis elegans, in denen humanes α-Synuclein exprimiert wurde.

Spermidin verminderte motorische Defizite und reduzierte neurodegenerative Veränderungen. Die neuroprotektiven Effekte waren mit einer Aktivierung der Autophagie verbunden.

Damit ergibt sich auch für α-Synuclein eine plausible Kette:

α-Synuclein-Akkumulation → Proteotoxizität → Autophagiestörung → neuronaler Schaden

und

Spermidin → Autophagie ↑ → Proteostase ↑ → geringerer neuronaler Schaden.

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Spermidin und mitochondriale Funktion im alternden Gehirn

Eine besonders interessante Arbeit zeigte, dass diätetisches Spermidin bei Mäusen über die Blut-Hirn-Schranke gelangte und im Hippocampus die Hypusinierung von eIF5A sowie die mitochondriale Funktion beeinflusste.

Bei alten Mäusen verbesserten sich räumliches Lernen und mitochondriale respiratorische Kapazität.

Mechanistisch waren die Effekte abhängig von Autophagie- und Mitophagieproteinen wie Atg7, PINK1 und Parkin.

Das spricht für eine funktionelle Kette:

Spermidin → eIF5A-Hypusinierung → Autophagie/Mitophagie → bessere mitochondriale Funktion → verbesserte neuronale Funktion.

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Zwei Moleküle – zwei komplementäre Schutzstrategien

Die Primärliteratur erlaubt eine präzisere Gegenüberstellung.

SAM-e wirkt vor allem auf:

• Methylierung,
• Methioninzyklus,
• Transsulfuration,
• Glutathionhomöostase,
• antioxidative Enzymsysteme,
• epigenetische Regulation.

Spermidin wirkt vor allem auf:

• Autophagie,
• Mitophagie,
• Proteostase,
• mitochondriale Qualitätskontrolle,
• eIF5A-Hypusinierung,
• Mikrogliafunktion,
• indirekte ROS-Reduktion.

Diese Gegenüberstellung zeigt, warum es zu kurz greift, beide lediglich als „Antioxidantien“ zu bezeichnen.

Ihre potenzielle Komplementarität liegt tiefer.

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SAM-e schützt – Spermidin räumt auf

Als vereinfachtes Bild lässt sich formulieren:

SAM-e schützt vor allem die regulatorische und antioxidative Kapazität der Zelle.

Spermidin unterstützt vor allem ihre Fähigkeit, beschädigte Proteine und Organellen zu erkennen, abzubauen und zu erneuern.

Oder noch kürzer:

SAM-e schützt – Spermidin räumt auf.

Diese Formulierung ist bewusst vereinfacht.

Biochemisch überschneiden sich beide Systeme erheblich.

Aber als Modell macht sie verständlich, warum die Kombination von Redoxhomöostase, epigenetischer Regulation, Autophagie und Mitophagie für die Neurodegenerationsforschung so interessant ist.

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Das Mitochondrium als gemeinsamer Knotenpunkt

Man kann sich eine alternde Nervenzelle wie eine Stadt vorstellen.

Die Mitochondrien sind ihre Kraftwerke.

SAM-e unterstützt Systeme, die helfen, mit den chemischen Folgen des Kraftwerksbetriebs umzugehen und methylierungsabhängige Regulationsprogramme aufrechtzuerhalten.

Spermidin unterstützt dagegen die zellulären Recyclingprogramme, durch die beschädigte Kraftwerke erkannt und beseitigt werden können.

Das eine System verbessert vereinfacht Schutz und Regulation.

Das andere unterstützt Reinigung und Erneuerung.

Daraus entsteht eine biologisch plausible Arbeitshypothese:

SAM-e könnte die Redox- und Methylierungskapazität der Nervenzelle unterstützen, während Spermidin über Autophagie und Mitophagie die Entfernung beschädigter Proteine und Organellen fördert.

Nicht bewiesen ist jedoch, dass die kombinierte Supplementierung beider Substanzen beim Menschen synergistisch Alzheimer, Parkinson oder andere neurodegenerative Erkrankungen verhindert oder behandelt.

Dafür wären kontrollierte klinische Studien erforderlich.

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Epigenetische Stabilität bedeutet nicht maximale Methylierung

Eine Präzisierung ist wichtig.

„Epigenetische Stabilität“ bedeutet nicht, möglichst viel DNA zu methylieren.

Sowohl zu geringe als auch zu starke oder am falschen Ort stattfindende Methylierung kann problematisch sein.

Dasselbe gilt für Histonacetylierung.

Entscheidend ist die richtige epigenetische Markierung am richtigen Ort zur richtigen Zeit.

SAM-e stellt dafür ein zentrales metabolisches Substrat bereit.

Spermidin beeinflusst andere regulatorische Mechanismen, darunter autophagiebezogene Genprogramme und die eIF5A-Hypusinierung.

Die entscheidende biologische Größe ist deshalb nicht maximale Aktivität, sondern Homöostase.

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Was ist beim Menschen bewiesen?

Hier muss zwischen drei Evidenzebenen unterschieden werden.

Biochemisch sind die grundlegenden Mechanismen gut etabliert: SAM-e ist zentraler Methylgruppendonor; Spermidin ist ein wichtiger Regulator von Autophagie und zellulärer Qualitätskontrolle.

Präklinisch existieren zahlreiche Zell- und Tierexperimente, die neuroprotektive Wirkungen über Redoxhomöostase, Autophagie, mitochondriale Funktion und epigenetische Regulation stützen.

Klinisch ist die Situation wesentlich zurückhaltender zu beurteilen. Es gibt bislang keinen ausreichenden Nachweis, dass SAM-e oder Spermidin als Nahrungsergänzung eine etablierte krankheitsmodifizierende Therapie für Alzheimer, Parkinson oder andere neurodegenerative Erkrankungen darstellen.

Diese Grenze ist entscheidend.

Ein überzeugender molekularer Mechanismus ist noch kein klinischer Wirksamkeitsnachweis.

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Fazit

Die Primärliteratur zeichnet ein bemerkenswert konsistentes Bild.

SAM-e beeinflusst in experimentellen Modellen Glutathion, antioxidative Enzymsysteme, Transsulfuration und DNA-Methylierung. In Alzheimer-Modellen wurden darüber hinaus Veränderungen von BACE1, PS1, Amyloid-β, oxidativem Stress und kognitiver Funktion beobachtet.

Spermidin beeinflusst dagegen Autophagie, Mitophagie, mitochondriale Funktion und Proteostase. Experimentell wurden Effekte auf Tau-induzierte Mitochondrienschäden, lösliches Amyloid-β, Neuroinflammation und α-Synuclein-Toxizität gezeigt.

Damit lässt sich die biologische Arbeitsteilung auf einen einfachen Gedanken reduzieren:

SAM-e unterstützt die chemische und epigenetische Regulationsfähigkeit der Nervenzelle.

Spermidin unterstützt ihre Fähigkeit zur Reinigung und Erneuerung.

Und beide treffen sich am Mitochondrium.

Vielleicht ist genau das ein Schlüssel zum Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen: Nicht ein einzelner molekularer Defekt entscheidet über das Schicksal einer alternden Nervenzelle, sondern die zunehmende Überforderung ihrer Regulations-, Schutz-, Reparatur- und Reinigungssysteme.

SAM-e und Spermidin sind deshalb wissenschaftlich besonders interessant – nicht als bereits bewiesene Therapie der Neurodegeneration, sondern als zwei Moleküle, anhand derer sichtbar wird, wie eng Epigenetik, Redoxbiologie, Mitochondrien und zelluläre Erneuerung miteinander verbunden sind.

Primärliteratur

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Eduard Rappold

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