Die Verbindung zwischen Proteostase und Epigenetik spielt eine entscheidende Rolle bei zellulären Stressantworten, Alterungsprozessen und neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer.

1. Proteostase (Protein-Homöostase):

Proteostase bezeichnet die Aufrechterhaltung der Stabilität und Funktionalität von Proteinen innerhalb einer Zelle. Dies umfasst:

Proteinfaltung: Korrekte Faltung neu synthetisierter Proteine durch molekulare Chaperone.
Abbau von fehlgefalteten Proteinen: Über Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) oder Autophagie/Lysosomen.
Qualitätskontrolle: Reparatur beschädigter Proteine oder Entfernung toxischer Aggregate.

Eine Störung der Proteostase kann zu Proteinfehlfaltungen und -aggregationen führen, wie sie bei neurodegenerativen Erkrankungen (z. B. Alzheimer) beobachtet werden.

2. Epigenetik:

Epigenetik untersucht Veränderungen der Genexpression, die nicht durch Veränderungen der DNA-Sequenz verursacht werden. Dies geschieht z. B. durch:

DNA-Methylierung: Modifikationen, die Gene stilllegen oder aktivieren.
Histon-Modifikationen: Veränderungen an Proteinen, um DNA dichter oder lockerer zu verpacken, was den Zugang zu Genen beeinflusst.
Nicht-kodierende RNAs: Regulieren die Genexpression auf post-transkriptionaler Ebene.

Zusammenhänge zwischen Proteostase und Epigenetik:

Epigenetische Kontrolle der Proteostase:
- Gene, die für Chaperone oder Abbauprozesse (z. B. Autophagie) verantwortlich sind, können durch epigenetische Mechanismen reguliert werden.
- Umweltfaktoren wie Ernährung oder Stress beeinflussen die epigenetische Kontrolle von Proteostase-Genen.
Alterung und Stressantwort:
- Mit zunehmendem Alter nimmt die Fähigkeit zur Proteostase ab, was die Anhäufung toxischer Proteine fördert.
- Gleichzeitig können altersbedingte epigenetische Veränderungen diese Systeme zusätzlich beeinträchtigen.
Erkrankungen wie Alzheimer:
- Epigenetische Fehlregulation kann die Expression von Proteinen beeinflussen, die für den Abbau von Amyloid-β oder Tau-Proteinen notwendig sind.
- Proteostatische Defekte wiederum lösen epigenetische Stressantworten aus, die die Krankheit verstärken können.

Mitochondrialen Proteostase im Zusammenhang mit der Toxizität von Amyloid-β bei der Alzheimer Krankheit

Unter dem Titel „Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity“ wurde 2017 ein Artikel in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

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In dieser Studie untersuchten die Autoren die Rolle der mitochondrialen Proteostase – also der Erhaltung der Proteinqualität in den Mitochondrien – im Zusammenhang mit der Toxizität von Amyloid-β, einem Protein, das mit der Alzheimer-Erkrankung in Verbindung gebracht wird.

Die Forscher identifizierten eine konservierte mitochondriale Stressantwort-Signatur, die bei Krankheiten mit Amyloid-β-Proteotoxizität in Menschen, Mäusen und dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans auftritt.

Dieses Signatur umfasst die mitochondriale entfaltete Proteinantwort (UPRmt) und Mitophagie-Wege.

Durch die Verstärkung der mitochondrialen Proteostase, sowohl pharmakologisch als auch genetisch, konnten sie die Fitness und Lebensdauer von Modellorganismen erhöhen und die Amyloid-Aggregation in Zellen, Würmern und transgenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit reduzieren.

Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die Verbesserung der mitochondrialen Proteostase eine potenzielle Strategie zur Verzögerung von amyloid-β-assoziierten proteotoxischen Erkrankungen wie Alzheimer sein kann.

Die mitochondriale Dysfunktion spielt eine zentrale Rolle im Zusammenhang mit der Proteinfaltung und dem epigenetischen Stress

Eine Studie mit dem Titel „Mitochondrial unfolded protein response (UPRmt): what we know thus far“ (DOI: 10.3389/fcell.2024.1405393) zeigt den zentralen Aspekt als eine Antwort der epigenetischen Regulation der Genexpression.

Ihr Beitrag lässt sich wie folgt zusammenfassen:

1. Auslöser für Stressreaktionen:

Mitochondriale Dysfunktion führt zur Anhäufung fehlgefalteter Proteine in den Mitochondrien. Dies aktiviert die mitochondriale Entfaltete-Protein-Antwort (UPRmt), die darauf abzielt, das Gleichgewicht in der Proteinhomöostase wiederherzustellen.

Die UPRmt erkennt gestörte Proteinstrukturen und leitet Gegenmaßnahmen ein, z. B. die Produktion von Chaperonen und Proteasen zur Reparatur oder zum Abbau dieser Proteine.
Mitochondriale Fehlfunktionen können auch zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führen, die epigenetische Veränderungen hervorrufen und Stressantworten verstärken.

2. Epigenetische Modulation:

Mitochondriale Dysfunktion kann über Signalwege zur Reorganisation von Chromatinstrukturen führen.
Spezifische epigenetische Modifikationen wie Histon-Acetylierung und DNA-Demethylierung werden aktiviert, um Gene zu regulieren, die für die Wiederherstellung der Proteinfaltungskapazität verantwortlich sind.
Enzyme wie KDM6B und CBP/p300 beeinflussen diese epigenetischen Anpassungen und ermöglichen es der Zelle, gezielt auf Stress zu reagieren.

3. Mitochondriale Kommunikation mit dem Zellkern:

Die mitochondriale Dysfunktion initiiert eine retrograde Signalübertragung vom Mitochondrium zum Zellkern.

Diese Signalwege aktivieren Transkriptionsfaktoren wie ATF5, die Gene zur Verbesserung der mitochondrialen Proteostase hochregulieren.
Gleichzeitig können epigenetische Marker im Zellkern verändert werden, um die Langzeitantwort auf mitochondrialen Stress zu stabilisieren.

4. Beitrag zur Alterung und Krankheiten:

Chronische mitochondriale Dysfunktion stört langfristig die Proteinhomöostase, was zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer führt.
Die Anhäufung von Proteinaggregaten (z. B. Amyloid-β) wird durch ineffiziente Faltung und Abbau verstärkt.
Epigenetische Veränderungen verstetigen diese Stressantworten, was zur Dysregulation von Genen beiträgt, die für den Schutz vor Proteinfehlfaltungen verantwortlich sind.

Die mitochondriale Dysfunktion dient als zentraler Auslöser für epigenetische Anpassungen und Proteinfaltungsantworten. Sie aktiviert Schutzmechanismen wie die UPRmt, beeinflusst epigenetische Regulatoren und trägt zu langfristigen Veränderungen in der Zellfunktion bei. Diese Prozesse sind eng mit Stressantworten und der Pathogenese von Erkrankungen verbunden, insbesondere solchen, die durch Proteinfaltungsstörungen gekennzeichnet sind.

Therapeutische Ansätze:

Epigenetische Modifikatoren: S-Adenosylmethionin als Methylgruppen- Spender an die DNA könnte die DNA-Methylierung als auch die Histon-Methylierung beeinflussen, und die Proteostase wiederherstellen.
Proteostase-Enhancer: Substanzen zur Förderung von Chaperonen oder Abbausystemen können die Toxizität fehlgefalteter Proteine verringern.
Kombinationstherapien: Zielgerichtete Ansätze, die sowohl epigenetische als auch proteostatische Mechanismen modulieren.

Ihr

Eduard Rappold

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Eduard Rappold

Dr. Eduard Rappold, MSc ist ein erfahrener Forscher und Arzt, der sich seit Jahrzehnten für geriatrische PatientInnen einsetzt. In seinem Bemühen für Alzheimer-Erkrankte eine immer bessere Versorgung zu ermöglichen, wurde er 2003 mit dem Gesundheitspreis der Stadt Wien für das Ernährungszustandsmonitoring von Alzheimer-Kranken ausgezeichnet. Im Zuge seines Masterstudiums der Geriatrie hat er seine Entwicklung des Epigenetic Brain Protector wissenschaftlich fundiert und empirisch überprüft. Im September 2015 gründete er NUGENIS, ein Unternehmen, mit dem er Wissenschaft und Anwendung zusammenbringen möchte. Damit können Menschen unmittelbar von den Ergebnissen der Angewandten Epigenetik für ihre Gesundheit profitieren. Mit dem Epigenetic Brain Protector hat Dr. Eduard Rappold, MSc bereits für internationales Aufsehen gesorgt – auf der international wichtigsten Innovationsmesse, der iENA, wurde er 2015 mit einer Goldmedaille für hervorragende Leistungen zum Schutz vor Neurodegeneration ausgezeichnet. Auf den Webseiten nugenis.eu, epigenetik.at, spermidine-soyup.com und facebook.com/nugenis können Themen zur Epigenetik und Aktuelles nachgelesen werden.