Epigenetische Regulation in der Behandlung der Alzheimer-Krankheit

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Die epigenetische Regulation spielt eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit. Epigenetische Mechanismen, wie DNA-Methylierung, Histon-Modifikationen und nicht-kodierende RNAs, beeinflussen die Genexpression, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Diese Mechanismen können durch Umweltfaktoren, Lebensstil und S-Adenosylmethionin (SAM-e, Ademetionin) – Mangel aus einer reduzierten Biosynthese beeinflusst werden und tragen zur Pathogenese von Alzheimer-Krankheit bei.

Studien haben gezeigt, dass epigenetische Veränderungen, wie DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen, mit der Pathogenese von Alzheimer-Krankheit assoziiert sind. Diese Erkenntnisse eröffnen potenzielle therapeutische Strategien, die auf die Modulation epigenetischer Mechanismen abzielen, um den Krankheitsverlauf zu beeinflussen:

 

Der Artikel „Epigenetic Regulons in Alzheimer’s Disease“ von Mahima Raval, veröffentlicht in Progress in Molecular Biology and Translational Science (Band 198, Seiten 185-247), bietet einen umfassenden Überblick über die Rolle epigenetischer Regulons bei der Alzheimer-Krankheit.

Hauptinhalte des Artikels:

  1. Einführung in epigenetische Regulons: Der Artikel definiert epigenetische Regulons als Netzwerke von Genen, deren Expression durch epigenetische Mechanismen wie DNA-Methylierung, Histon-Modifikationen und nicht-kodierende RNAs koordiniert reguliert wird.
  2. Epigenetische Veränderungen bei Alzheimer-Krankheit: Es werden spezifische epigenetische Modifikationen beschrieben, die mit AD assoziiert sind, einschließlich:
    • DNA-Methylierung: Veränderungen in der Methylierung bestimmter Gene, die mit Amyloid-beta-Produktion und Tau-Pathologie verbunden sind.
    • Histon-Modifikationen: Abnormale Modifikationen, die die Chromatinstruktur beeinflussen und somit die Genexpression verändern.
    • Nicht-kodierende RNAs: Die Rolle von microRNAs und langen nicht-kodierenden RNAs bei der Regulation von Genen, die an neuronaler Funktion und Degeneration beteiligt sind.
  3. Therapeutische Implikationen: Der Artikel diskutiert potenzielle therapeutische Ansätze, die auf epigenetische Regulons abzielen, um die Progression von Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen oder zu verhindern. Dies schließt die Entwicklung von Molekülen ein, die spezifische epigenetische Modifikationen modifizieren können.
  4. Therapeutische Ansätze: Es werden potenzielle therapeutische Strategien diskutiert, die darauf abzielen, epigenetische Veränderungen zu modifizieren. Dazu gehören die Verwendung von DNA-Methyltransferase-Inhibitoren, Histon-Deacetylase-Inhibitoren (s.unten) und miRNA-Modulatoren, um die abnormale Genexpression zu korrigieren und den Krankheitsverlauf zu beeinflussen.

 

Der Artikel „Epigenetische Veränderungen im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit: Neue therapeutische Ziele“ von Alireza Paniri befasst sich mit den epigenetischen Mechanismen, die zur Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD) beitragen, und diskutiert potenzielle therapeutische Ansätze, die auf diese epigenetischen Veränderungen abzielen.

Hauptinhalte des Artikels:

  1. DNA-Methylierung und Hydroxymethylierung: Der Artikel beschreibt, wie Veränderungen in der DNA-Methylierung und -Hydroxymethylierung die Expression von Genen beeinflussen können, die mit Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen. Abnormale Methylierungsmuster könnten zur Fehlregulation von Genen beitragen, die an der Produktion und dem Abbau von Amyloid-beta beteiligt sind.
  2. Histon-Modifikationen: Es wird erläutert, wie posttranslationale Modifikationen von Histonproteinen, wie Acetylierung und Methylierung, die Chromatinstruktur und somit die Genexpression beeinflussen. Störungen in diesen Modifikationen könnten zur Neurodegeneration bei Alzheimer-Krankheit beitragen.
  3. Nicht-kodierende RNAs: Der Artikel hebt die Rolle von nicht-kodierenden RNAs, insbesondere microRNAs (miRNAs), hervor, die die Genexpression auf posttranskriptionaler Ebene regulieren. Dysregulationen bestimmter miRNAs könnten mit der Pathogenese von Alzheimer-Krankheit verbunden sein.

 

Die etablierten Annahmen in der Alzheimer-Therapie sind infrage zu stellen

Der Artikel „Study Challenges Dogma Behind Alzheimer’s Disease Drug Trials“ berichtet über Forschungsergebnisse, die etablierte Annahmen in der Alzheimer-Therapie infrage stellen. Insbesondere wird diskutiert, dass Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC-Inhibitoren), die derzeit in klinischen Studien zur Behandlung der milden Alzheimer-Krankheit getestet werden, möglicherweise den Patienten eher schaden als nützen könnten.

UPMC | Life Changing Medicine

Die Studie hebt hervor, dass etwa ein Drittel der älteren Menschen mit Amyloid-Ablagerungen im Gehirn nicht an Alzheimer erkranken. Dies deutet darauf hin, dass die alleinige Reduzierung von Amyloid nicht ausreichend ist, um die Krankheit zu verhindern oder zu behandeln. Die Forscher betonen die Notwendigkeit, alternative therapeutische Ansätze zu erforschen, die über das Amyloid-Ziel hinausgehen.

UPMC | Life Changing Medicine

Diese Erkenntnisse könnten erhebliche Auswirkungen auf die Entwicklung zukünftiger Alzheimer-Therapien haben und unterstreichen die Bedeutung eines umfassenderen Verständnisses der Krankheitsmechanismen.

 

S-Adenosyl­methionin (SAM-e, Ademetionin) als singulärer Methyl­gruppen­do­nator der DNA

S-Adenosyl­methionin fungiert als Methyl­gruppen­do­nator bei der Biosynthese von bei­spiels­weise Adrenalin, Kreatin, Cholin und Nukleotiden so­wie der DNA-Methy­lie­rung.

Die Methylierung der DNA ist ein regulatorischer Prozess, welcher die Aktivität von Genen steuert. Bei der DNA-Methylierung werden Methylgruppen durch Enzyme auf ausgewählte DNA-Basen übertragen. Die Methylierung ist somit keine genetische Mutation, sondern eine Modifikation der Erbsubtanz.

Die DNA-Methylierung wird durch eine Familie von DNA-Methyltransferasen (DNMTs) katalysiert , die eine Methylgruppe vom Methyldonor S-Adenosylmethionin (SAMe, Ademetionin) auf die 5′-Kohlenstoffposition des Cytosinrings übertragen, die sich in den meisten Fällen an der Dinukleotidsequenz Guanin (G) und Cytosin (C) befindet.

Außerdem spielt die Methylierung der DNA ei­ne Rolle bei der Reduzie­rung von oxidativem Stress:

 

Wie DNA-Methylierung oxidativen Stress beeinflussen kann:

Die DNA-Methylierung, ein zentraler epigenetischer Mechanismus, spielt eine Rolle bei der Regulation der Genexpression und kann indirekt dazu beitragen, oxidativen Stress zu reduzieren. Oxidativer Stress entsteht, wenn das Gleichgewicht zwischen der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und den antioxidativen Abwehrmechanismen des Körpers gestört ist. Dies führt zu Zellschäden, die mit verschiedenen Krankheiten, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, assoziiert sind.

  1. Regulation antioxidativer Gene:
    • DNA-Methylierung kann die Expression von Genen beeinflussen, die an der Produktion von Antioxidantien beteiligt sind, wie z. B. Superoxid-Dismutase (SOD) oder Glutathion-Peroxidase (GPx).
    • Hypermethylierung der Promotorregionen dieser Gene könnte deren Expression unterdrücken, was zu einer geringeren antioxidativen Abwehr führen könnte.
    • Hypomethylierung könnte hingegen die Expression dieser Gene fördern und so den oxidativen Stress reduzieren.
  2. Regulation von Stressreaktionswegen:
    • Gene, die am NRF2-Signalweg beteiligt sind, wie NFE2L2, spielen eine Schlüsselrolle bei der Reaktion auf oxidativen Stress.
    • NRF2 aktiviert die Expression von Genen, die für antioxidative Enzyme kodieren. DNA-Methylierung in den regulatorischen Regionen dieser Gene kann die Aktivierung beeinflussen.
  3. Entzündungshemmende Effekte:
    • Oxidativer Stress ist eng mit Entzündungsreaktionen verbunden. DNA-Methylierung kann die Expression entzündungsfördernder Gene (z. B. IL-6 oder TNF-α) regulieren und so die durch oxidativen Stress verursachte Entzündung reduzieren.
  4. Mitochondriale Funktion:
    • Mitochondrien sind Hauptproduzenten von ROS. Epigenetische Modifikationen, einschließlich DNA-Methylierung, können Gene regulieren, die an der mitochondrialen Funktion und Dynamik beteiligt sind, wodurch die Produktion von ROS verringert wird.

Klinische Implikationen:

  • Veränderungen der DNA-Methylierungsmuster wurden bei Krankheiten mit erhöhtem oxidativen Stress beobachtet, wie Alzheimer, Parkinson und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  • Therapien, die auf die Normalisierung von Methylierungsmustern abzielen, könnten helfen, antioxidative Mechanismen zu fördern und oxidativen Stress zu reduzieren.
  • Substanzen wie S-Adenosylmethionin (SAM-e, Ademetionin), ein Methylgruppendonor, könnten eine Rolle bei der Modulation der DNA-Methylierung und der Unterstützung antioxidativer Abwehrsysteme spielen.

Fazit:

Die DNA-Methylierung duch S-Adenosylmethionin (SAM-e, Ademetionin) beeinflusst Gene, die an der Abwehr von oxidativem Stress beteiligt sind, und ist ein potenzielles therapeutisches Ziel, um Zellschäden durch oxidativen Stress zu reduzieren.

 

Ihr

Eduard Rappold

 

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Dr. Eduard Rappold, MSc ist ein erfahrener Forscher und Arzt, der sich seit Jahrzehnten für geriatrische PatientInnen einsetzt. In seinem Bemühen für Alzheimer-Erkrankte eine immer bessere Versorgung zu ermöglichen, wurde er 2003 mit dem Gesundheitspreis der Stadt Wien für das Ernährungszustandsmonitoring von Alzheimer-Kranken ausgezeichnet. Im Zuge seines Masterstudiums der Geriatrie hat er seine Entwicklung des Epigenetic Brain Protector wissenschaftlich fundiert und empirisch überprüft. Im September 2015 gründete er NUGENIS, ein Unternehmen, mit dem er Wissenschaft und Anwendung zusammenbringen möchte. Damit können Menschen unmittelbar von den Ergebnissen der Angewandten Epigenetik für ihre Gesundheit profitieren. Mit dem Epigenetic Brain Protector hat Dr. Eduard Rappold, MSc bereits für internationales Aufsehen gesorgt – auf der international wichtigsten Innovationsmesse, der iENA, wurde er 2015 mit einer Goldmedaille für hervorragende Leistungen zum Schutz vor Neurodegeneration ausgezeichnet. Auf den Webseiten nugenis.eu, epigenetik.at, spermidine-soyup.com und facebook.com/nugenis können Themen zur Epigenetik und Aktuelles nachgelesen werden.