EPIGENETIK – Eine Einführung

In der letzten Zeit wurde klar, dass eine enge Verbindung zwischen der epigenetischen Steuerung und dem menschlichen Gesundheitszustand besteht. Das bedeutet, dass epigenetische Abweichungen maßgeblichen Einfluss auf weitverbreitete Krankheiten, den großen „DREI D’s“, wie Demenz, Depression und Diabetes oder auch Krebs haben. Sobald wir verstehen, wie und wieso Veränderungen der Genexpression stattfinden, werden wir in der Lage sein, diesen Krankheiten vorzubeugen und sie besser zu behandeln.

Was sagt uns die Epigenetik?

Die Epigenetik zeigt: Der Mensch ist keine Konstante. Umwelteinflüsse, unser Tun und unsere Erfahrungen setzen sich fest am Erbgut und Gene sind nicht die einzigen Faktoren, welche die vielfältigen Funktionen des menschlichen Organismus regulieren.

Die Epigenetik beschäftigt sich mit einem hochkomplexen Mechanismus, der die Genaktivität in unseren Zellen reguliert. Jede einzelne Körperzelle eines Menschen enthält seinen vollständigen genetischen Bauplan. Jedoch wird, abhängig von der spezialisierten Funktion einer Zelle, jeweils nur ein Teil dieser genetischen Information angeschaltet, und dies wird von bestimmten epigenetischen Prozessen gesteuert. Abgesehen von solchen funktionellen Modifikationen kann eine Veränderung der Genexpression ebenfalls durch externe Faktoren, wie Umwelteinflüsse, Ernährung, oder toxischen Stress verursacht werden. Seit Mai 2021 ist das menschliche Genom vollständig entschlüsselt und gilt als ein Meilenstein im Bereich der Lebenswissenschaften. Wissenschaftler glaubten, damit die endgültige Antwort auf die Frage, wie unsere Zellen programmiert sind, gefunden zu haben.

Diese Hoffnung trog

Die Hoffnung trog, auch deshalb, weil man gar so viel von der Sprache des Lebens noch nicht gelernt hatte und es wurde deutlich, dass Gene nicht die einzigen Faktoren sind, welche die vielfältigen Funktionen des menschlichen Organismus regulieren.

Unglaubliche drei Milliarden Buchstaben (die Nucleotidbasen) umfasst das menschliche Genom, ein zwei Meter langer Faden aus Desoxyribonukleinsäure (DNA). Doch nur ganze vier Prozent dieses DNA-Fadens kodieren für Proteine. 52 Prozent der menschlichen DNA bestehen aus sogenannten nicht-kodierenden Regionen – vor einigen Jahren noch abfällig als Schrott-DNA bezeichnet –, weitere 44 Prozent aus sogenannten repetitiven Elementen (sich wiederholende Buchstabenfolgen).

Den genetischen Code lesen zu können, genügt nicht. Man muss verstehen, wie er gelesen und wie er verändert wird. Denn nicht das Genom (Erbsubstanz), sondern das Epigenom prägt unsere Erscheinung und das Aussehen.

 

Meilensteine der Epigenetik

◊ 1809 Jean-Baptiste Lamarck beschreibt die Evolutionstheorie. Die Erbinformation ist durchaus veränderbar

◊ 1952 Die chemische Struktur von S-Adenosylmethionin wurde erstmals von Giulio Leonard Cantoni beschrieben ( Cantoni, 1952 ), aber ein kommerziell lebensfähiges parenterales S-Adenosylmethionin-Produkt, ein stabilisiertes p-Toluolsulfat-Derivat, war erst 1974 in Italien erhältlich ( Chavez, 2000 ).

◊ 1953 James D. Watson und Francis Crick entschlüsseln die DNA-Struktur

◊ 1975 Robin Holliday und Arthur Riggs entdecken, dass Methyl-Gruppen die Aktivität von Genen kontrollieren können

◊ 1990 Richard Jorgensen und Antoine Stuitje beschreiben das Phänomen der Ko-Suppression

◊ 1998 Andrew Fire and Craig C. Mello zeigen, dass doppelsträngige RNA, Gene inaktivieren kann und nennen dies RNA- Interferenz (RNAi)

◊ 1999 Ein englisches Forscherteam beweist, dass die Blütenform der von Linné entdeckten Pflanze Peloria epigenetisch modifizierbar ist

◊ 2003 ENCODE wurde als Forschungsprojekt vom US-amerikanischen National Human Genome Research Institute initiiert. Ziel des Projekts ist, alle funktionellen Elemente des menschlichen Genoms sowie das Transkriptom zu identifizieren und zu charakterisieren

◊ 2010 Das „International Human Epigenome Consortium“ wurde als eine wissenschaftliche Organisation gegründet, um die globalen Bemühungen auf dem Gebiet der Epigenomik zu koordinieren

◊ 2012 Die Resultate des Projekts ENCODE zeigen, dass bisher als funktionslos geltende DNA-Bereiche für die Steuerung der Gene verantwortlich sind

 

Werkzeuge der Epigenetik

Das Genom definiert die potenzielle genetische Information, indem das Epigenom definiert, welche Gene dieses potenziellen Repertoires tatsächlich exprimiert. Diese Regulation der Genexpression ohne Veränderung der DNA-Sequenz wird durch epigenetische Modifikationen ermöglicht.

DNA-Modifikationen: die erste epigenetische Dimension

Chemische Veränderungen der DNA durch das Hinzufügen von kleinen Molekülen, sogenannten Methyl-Gruppen, können die Aktivität von Genen kontrollieren. Diese Methyl-Gruppen können an die DNA-Base Cytosin geknüpft werden und es resultiert die Stummschaltung (Inaktivierung) des betroffenen DNA-Abschnitts.

DNA-bindende Proteine: die zweite epigenetische Dimension

Eine weitere Möglichkeit, die Genaktivität zu regulieren, ist die Steuerung der Verpackung der DNA. Die DNA ist im Zellkern auf Eiweiße, sogenannte Histone, aufgewickelt und in komplexen Strukturen organisiert, dem Chromatin. Diese Modifikationen wie Methylierungen, Acetylierungen oder Phosphorylierungen führen zu Veränderungen der Chromatinstruktur und bestimmen so, ob ein Gen aktiv oder inaktiv ist. Stark verdichtetes Chromatin, sogenanntes Heterochromatin, wird mit geringer Genaktivität assoziiert, während Euchromatin weniger stark gepackt ist und mit hoher Genaktivität verbunden wird.

RNA-Moleküle: die dritte epigenetische Dimension

Neben der bekannten Messenger-RNA, hierzu wird eine RNA-Kopie eines Gens im Zellkern erstellt, die sogenannte Boten-RNA (engl.: messenger RNA; mRNA). Im Anschluss wird die mRNA im Zytoplasma an den Ribosomen in Eiweiße (Proteine) übersetzt und es gibt zahlreiche nicht-kodierende RNA-Moleküle, die man nach ihrer Größe grob in „small non-coding RNA“ (microRNA, kurz miR) und „long non-coding RNA“ (LncRNA) einteilen kann.

Zellen von Pflanzen, Tieren und Menschen produzieren jedoch auch eigene kurze, doppelsträngige RNA-Moleküle, sogenannte miRNAs. Diese entsteht, wenn einsträngige RNA sich zusammenlagert und dabei eine haarnadelähnliche Struktur bildet. Ein Mechanismus, der durch das Vorhandensein von doppelsträngiger RNA aktiviert wird, ist die RNA-Interferenz. Hierbei wird doppelsträngige RNA erkannt und in kurze Abschnitte zerschnitten. Diese können, mit Hilfe weiterer Faktoren, an mRNAs binden und diese zerstören. Dies führt schließlich zur Blockade der entsprechenden Proteinproduktion.Beispielsweise können miRNAs helfen, geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pathophysiologie von Depressionen zu erklären.

Literatur: Beisel Ch. & Paro R., 2011. Silencing chromatin: comparing modes and mechanisms; Nature Reviews Genetics; 12: 123-135.

 

„Das Epigenom ist die Sprache, in der das Genom mit der Umwelt kommuniziert.“ (Rudolf Jaenisch)

Wir sprechen vom Epigenom, als einer durch DNA-Modifikationen geregelten Schnittstelle, die sich zwischen dem Genom und den Einflüssen von außen, wie der Umwelt und dem Verhalten, befindet. Das im Wandel befindliche Epigenom ist für die verschiedenen Erscheinungen verantwortlich, die ein Mensch als Ganzes im Zuge seiner Anpassung annehmen kann und entspricht seiner phänotypischen Plastizität.

Die Genomsequenz eines mehrzelligen Organismus ist im gesamten Körper identisch, aber Zellen in unterschiedlichen Geweben haben unterschiedliche Epigenome, die unterschiedliche Genexpressionsprogramme steuern. Mit anderen Worten, das Genom definiert die potenzielle genetische Information, indem das Epigenom definiert, welche Gene dieses potenziellen Repertoires tatsächlich exprimiert. Diese Regulation der Genexpression ohne Veränderung der DNA-Sequenz wird durch epigenetische Modifikationen ermöglicht. Epigenetischen Veränderungen sind potentiell reversibel, lebenslang dynamisch und vererbbar.

Es kommt dabei zu einem Zusammenspiel von Umweltsignalen, dem Exposom, eigenem Verhalten und Erfahrungen und dem Epigenom bei der Regulation individueller Unterschiede im Verhalten, Kognition und Physiologie.

Spezifische Nährstoffe, die für metabolische Methylierungswege benötigt werden, können das Epigenom aufgrund ihrer funktionellen Rolle bei der Steuerung von DNA-Methylierung / Histon-Modifikationen stärker als andere direkt beeinflussen.

 

Mitochondriale Dysfunktion und die doppelte Rolle der Mitochondrien

Neben der grundlegenden Rolle der Mitochondrien bei der Energieerzeugung (ATP) sind die Mitochondrien auch die Hauptproduzenten von freien Sauerstoffradikalen. Wenn die Abwehrmechanismen der Antioxidantien geschwächt sind, lösen diese reaktiven Spezies eine Kaskade schädlicher Ereignisse in der Zelle aus.

Eine mitochondriale Dysfunktion findet sich bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen, wie Huntington (HD = Huntington’s disease), Parkinson (PD = Parkinson’s disease), Alzheimer Demenz (AD = Alzheimer’s disease), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS = amyotrophic lateral sclerosis), Schlaganfall, und Epilepsie (Lin et al., 2006). Zudem liefern Untersuchungen in den letzten Jahren auch Hinweise für eine Fehlfunktion der Mitochondrien bei psychiatrischen Erkrankungen, wie z.B. Bipolarer Störung und Depression (Kato, 2006; Shelton, 2007) und bei metabolischen Erkrankungen, wie Diabetes mellitus (Schultz et al., 2010).

Mitochondrien tragen an den beiden Mitochondrienmembran die Monoaminooxidase B (MAOB) und die Monoaminooxidase A (MAOA), die über oxidative Desaminierung von monoaminergen Neurotransmittern, z.B. Dopamin, mit dem hochreaktiven und aggressiven Hydroxyl-Radikal •OH (Boveris und Chance 1973; Milton und Sweeney 2012), das mit nahezu allen umgebenden Makromolekülen, wie Lipide, Proteine, Desoxyribonukleinsäuren (DNA) und Ribonukleinsäuren (RNA) reagiert und diese Zellstrukturen oxidiert und so zu vielfältigen  Zellschäden führt (Valko et al. 2007), einschließlich der Mitochondrienkomponenten aus Lipide, Proteine ​​und DNA selbst.

 

Referenzen auf Anfrage erhältlich.

Ihr

Eduard Rappold

 

WWW.epigenetik.at

 

WWW.sermidine-soyup.com 

 

WWW.nugenis.eu