Epigenetisch beeinflussbare mitochondriale Erkrankungen

Das Leben und seine Hintergründe sind das Staunenswerteste. Aber auch staunenswert ist die allgemeine Unkenntnis über grundlegende Zusammenhänge. Anti-Aging ist in der Gesellschaft ein gefragtes Thema, aber über die Quelle der Lebensenergie, das Mitochondium, ist dem Publikum wenig bekannt. Zellgesundheit und Mitochondriengesundheit sind aber die Grundlagen für ein Leben in Gesundheit, die ja den Jahren Leben und dem Leben Jahre geben soll. Die Unversehrtheit unserer Mitochondrien ist die Voraussetzung dafür.

Mitochondriale Erkrankungen (Mitochondriopathien)

Beeinträchtigung der Quantität und/oder Qualität der Mitochondrien bezeichnen wir als Mitochondriopathie. Sie kann genetisch verursacht oder als epigenetisch beeinflusste Mitochondriopathie erworben sein.

Unter mitochondrialen Erkrankungen werden im allgemeinen Störungen der oxidativen Phosphorylierung verstanden; streng genommen umfasst der Begriff aber auch Störungen von Pyruvat-Oxidation, Fettstoffwechsel, Citratzyklus und mitochondrialer Motilität.

Mitochondriopathien können direkt mit einer genetischen Anomalie vererbt oder epigenetisch verursacht als Folge von Belastungen durch Stressoren und vermehrter MAOA- und MAOB-Expression erworben sein.

MAOA und MAOB sind Quellen für oxidativen Stress

Die mitochondrialen Enzyme, Monoaminoxidasen (MAOA und MAOB) und der Umsatz von Monoamin-Neurotransmittern durch MAOA und MAOB sind Quellen für oxidativen Stress, der die mitochondriale Atmung unterdrückt. MAOA und MAOB sind sind Flavoenzym, die an der äußeren Mitochondrienmembran lokalisiert sind und bei erhöhter Expression durch ihre räumliche Lagebeziehung zu den Großmolekülen der Mitochondrien (Membranlipide, Proteine (Enzyme) und Nukleinsäuren (DNA, RNA) sich offensiv- toxisch auf die Strukturen und die funktionellen Aufgaben des Mitochondriums unmittelbar durch den Anfall reaktiver oxidativer Sauerstoffspezies auswirken.

Mitochondienschaden durch räumliche Nähe gefördert

MAO ist ein im Körper weitverbreitetes particuliär gebundenes Enzym, welches in den äußeren Mitochondrien Membranen neuronaler und nicht neuronaler Zellen lokalisiert ist.

Die Monoaminooxidasen (MAOA und MAOB) sind Enzyme in den Mitochondrien, die Monoamine durch oxidative Desaminierung mit Hilfe von H ₂ O und O ₂ zu entsprechenden Aldehyden, Ammoniak und Wasserstoffperoxid abbaut. Zu den primären Aminen und wichtigsten Substratgruppe, gehören die Neurotransmitteramine des Zentralnervensystems wie z.B. Serotonin, Histamine und die Katecholamine Noradrenalin, Dopamin und Adrenalin, aber auch Polyamine.

Die bei der oxidativen Desaminierung entstehenden Hydroxylradikale zerfallen innerhalb von Nanosekunden und können Kettenreaktionen mit Bildung freier Radikale in Gang setzen. Das führt in Membran- oder Lipoproteinnähe zum Angriff auf die Fettsäureseitenkette der Phospholipide. Hier werden, indem die freien Radikale mit Lipiden, DNA und Aminosäuren in den Proteinen reagieren, degenerative Prozesse ausgelöst. Dabei bildet sich Wasser und ein Radikal mit zentralem Kohlenstoffatom. Das Radikal reagiert mittels Sauerstoff zum Peroxyradikal weiter. Peroxyradikale sind reaktionsfreudig genug, um die Fettsäureseitenketten anzugreifen, so dass es zur eben genannten Kettenreaktion kommt, die auch als Lipidperoxidation bekannt ist.

Genetisch bedingte Mitochondriopathien durch primäre Atmungskettendefekte 

Genetische Defekte der Mitochondrien führen zum Versagen des zellulären Energiestoffwechsels. In der letzten Dekade sind mehr als 200 verschiedene Mutationen der mtDNA, sowie Defekte zahlreicher nukleärer Gene beschrieben worden, die primäre Atmungskettendefekte bedingen.

Primäre Atmungskettendefekte betreffen entweder die Strukturuntereinheiten der Atmungskette selbst oder übergeordnete Faktoren. Sie bedingen einen primären zellulären Energiemangel (ATP-Mangel) und führen in vielen Fällen zu progredienten neurodegenerativen Krankheitsbildern. Atmungskettendefekte sind klinisch äußerst heterogen. Organe mit hohem Energieumsatz, d.h. ZNS, Skelettmuskel und Herz werden dabei am häufigsten in Mitleidenschaft gezogen. Häufige Symptome von Seiten der Muskulatur sind daher Muskelschmerzen bei Belastung, CK-Erhöhung, Muskelfaser-Zerfall (Rhabdomyolysen) mit dunkel gefärbtem Urin und Gefahr der Nierenschädigung, aber auch Muskelschwäche (Paresen) und Muskelschwund (Atrophie). Häufige Zusatzsymptome sind Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus), Erblindung (Retinopathie), Neuropathie, Taubheit, Herzrhythmusstörungen und andere.

Die Mitochondrien erzeugen den größten Teil der zellulären Energie (ATP) durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) und produzieren die meisten der toxischen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) als Nebenprodukt

85% aller ROS fallen als Nebenprodukt der Zellatmung in den Mitochondrien an.

ROS ist als sauerstoffhaltige reaktive Spezies definiert und ist ein Sammelbegriff, der Superoxid, Wasserstoffperoxid, Hydroxylradikal, Singulettsauerstoff, Peroxylradikal, Alkoxylradikal, Lipidhydroperoxid, Peroxynitrit, hypochlorige Säure und Ozon einschließt. Einige ROS, wie Superoxid- und Hydroxylradikale, sind freie Radikale; andere wie Wasserstoffperoxid und Peroxynitrit sind nicht-radikalische ROS, können jedoch bei weiteren Metabolisierungen in biologischen Systemen zu freien Radikalen führen.

Der Begriff RNS wurde so geprägt, dass er Stickoxid, Peroxynitrit, Stickstoffdioxidradikal und andere Stickoxide oder stickstoffhaltige reaktive Spezies umfasst.

Mitochondienschaden durch oxidativen bzw. nitrosativen Zellstress

Übersteigt die Produktion der ROS und RNS nun jedoch die Kapazität der antioxidativen Abwehr, spricht man von oxidativem bzw. nitrosativem Stress. Die übermäßige Oxidation durch reaktive Verbindungen kann nicht mehr ausreichend kompensiert werden, und es kommt zur Akkumulation oxidativer Zellschäden.

An Lipiden greifen Radikale die Methylengruppen mehrfach ungesättigter Fettsäuren der Membran an und setzen über die Bildung von Lipidperoxylradikalen und Lipidperoxiden eine Kettenreaktion in Gang, die letztendlich zum Verlust der Membranintegrität der Zelle führt.

Durch Oxidationsprozesse an Nukleinsäuren kann es zu Veränderungen der Pyrimidin- und Purin-Basen und zur Schädigung des Desoxyribose-Gerüstes kommen, wodurch Doppelstrangbrüche, Mutationen und chromosomale Veränderungen hervorgerufen werden.

Zudem verändern ROS und RNS das Methylierungsmuster der DNA als Teil des epigenetischen Codes, sodass die Regulation der Genexpression gestört wird. Kommt es zur Akkumulation dieser DNA-Modifikationen, begünstigen sie die maligne Entartung der Zelle und dadurch die Entstehung von Krebs. Auch Proteine werden durch oxidativen Stress geschädigt. Vorrangig Hydroxyl-Radikale greifen die Peptidbindungen von Proteinen oxidativ an und induzieren die Fragmentierung der Polypeptidstränge.

Die Oxidation von Aminosäureseitenketten führt unter anderem zur Bildung von Dityrosin aus zwei Tyrosin-Molekülen und zum Knüpfen von Disulfidverbindungen zwischen den Thiolgruppen zweier Cysteine. Durch diese intramolekularen Verknüpfungen wird die Tertiärstruktur und folglich die Protein- bzw. Enzymfunktion entweder im Sinne eines loss- oder eines gain-of-function (Funktionsverlust oder Funktionsgewinn) modifiziert. Zudem entstehen durch intermolekulare Quervernetzungen benachbarter Proteine hochmolekulare Aggregate, die nicht mehr durch das Proteasom abgebaut werden können, sich in der Zelle anreichern und dadurch deren Funktionalität beeinträchtigen. Eine intakte Autophagie und Spermidin-Supplementation werden notwendig um die Zelle zu retten.

Die Akkumulation dieser Zellschäden begünstigt die Entstehung zahlreicher Erkrankungen, wie beispielsweise Arteriosklerose, Diabetes mellitus, Krebs, Trübungen der Augenlinse, Rheuma, Fertilitätsstörungen, Nierenleiden und unterschiedliche Hauterkrankungen.

Auch den Alterungsprozess sollen die im Laufe des Lebens akkumulierenden oxidativen Schäden wesentlich mit bedingen (Harman 1956; Valko et al. 2007).

Daneben existiert eine enge Assoziation zwischen erhöhten ROS- und RNS-Spiegeln und dem Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und der amyotrophischen Lateralsklerose. Dabei wird die besondere Vulnerabilität des Nervengewebes gegenüber oxidativem Stress zum einen durch die unzureichende Fähigkeit der Neurone zur Regeneration und zum anderen durch deren hohe Stoffwechselaktivität und die damit verbundene erhöhte endogene ROS-Produktion erklärt.

Wir sind das Produkt aus Zufall und Verantwortung, aus Genetik und Epigenetik

Das durch epigenetische Mechanismen charakterisierte Epigenom wirkt als „physikalischer Rezeptor“ für Belastungen oder fördernde Einflüsse aus dem Umfeld, unserem Exposom.

Durch unser Verhalten nehmen wir den Weg in Richtung einer Krankheit, wie durch Rauchen, Luftverschmutzung, Umgebungstemperatur und verlorene Lebensjahre: Alkohol- und Drogenabusus, der Mangel an körperlicher Bewegung, , Störungen des Tagesrhythmus (Jet Lag, Schichtarbeit, Schlafentzug, durch lärmbelastete Nachbarschaft), Mangel an Grünflächen, toxische Substanzen aus der Umwelt, toxischer chronischer Stress, pathologische Trauer, Einsamkeit, Isolation, Angst, Depression.

Oder: wir wählen den Weg für ein Gesundsein und Gesundbleiben, beispielsweise mit einer Lebenseinstellung mit positiven Emotionen: Momente von Glück, Interesse, Hoffnung, Emotion der der Liebe, denn positive Emotionen werden erweitert und aufgebaut und steigern die Lebenserwartung deutlich. Auch ein Grünes Wohnumfeld, Ausdauertraining mit Ausdauersportarten wie Dauerlauf, Schwimmen, Fahrradfahren oder Walking und eine adäquate Ernährung im Bereich der Makro- und Mikronutrition sind fördernde Beispiele für den epigenetischen Einfluss.

Exposom findet Unterstützung durch die Supplementation von Ademetionin (singulärer Methyl-Gruppen-Spender an die Erbsubstanz)

Das Exposom und unser Verhalten gestalten unser Leben, eine verantwortungsvolle Aufgabe. Wir müssen für die Gesundheiterhaltung unseres Lebens und für die Gesundheit unserer Kinder und Enkelkinder rechtzeitig unser Leben ändern.

Die Genexpression ändert sich ständig, wird aber lifestyle-& altersabhängig durch die Abnahme der S-Adenosylmethionin-Produktion in der Leberzelle bereits im frühen Erwachsenenalter und von Quantität und Qualität der Mitochondrien und der ATP-Produktion beeinflusst. Die Expressionsstärke eines Gens wird jedoch nicht nur durch Veränderungen der kodierenden (Promotor-)Sequenz, sondern eben auch durch mehrere Ebenen epigenetischer Regulation bestimmt. Tatsächlich beeinflusst der Methylierungsstatus der DNA die Expression von Monoaminooxidasen (MAO A und MAO B) und damit den oxidativen Stress für die Mitochondrien.

Die additive Supplementation von Ademetionin (S-Adenosyl-L-Methionin) ist die Lösung, um Mitochondriengesundheit und Zellgesundheit für unseren Organismus zu erhalten.

Literaturangaben sind auf Anfrage erhältlich.

Ihr

Eduard Rappold

 

EBP – Epigenetic Brain Protector

EBOP – Epigenetic Burnout Protector

ECP – Epigenetic Cartilage Protector

Ademetionin liegt in seiner biologisch aktiven (S,S) Form in präventiver Dosierung von 400 mg pro Kapsel vor.

Ademetionin ist der singuläre Methylgruppendonor  bei der Transmethylierung an die Erbsubstanz.

 

 

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