Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind hochreaktive Moleküle, die als Nebenprodukte des aeroben Stoffwechsels entstehen. Sie können Zellbestandteile wie DNA, Proteine und Lipide schädigen und stehen im Zusammenhang mit Alterung, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen. Lebewesen haben daher spezialisierte Enzymsysteme entwickelt, um ROS zu entgiften und den oxidativen Stress zu kontrollieren.

Enzymsysteme zur Abwehr reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sind essenziell für den Schutz vor oxidativem Stress, der Zellschäden, Alterung und neurodegenerative Erkrankungen begünstigt. Superoxiddismutasen (SOD), Katalase, Glutathion-Peroxidasen und Peroxiredoxine neutralisieren ROS effizient. Zudem spielt S-Adenosylmethionin (SAM, Ademetionin) eine epigenetische Rolle in der Regulation der Monoaminoxidase (MAO), wodurch die ROS-Produktion im Gehirn beeinflusst wird.

1. Haupttypen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS)

• Superoxid-Anion (O₂⁻•): Entsteht in der Atmungskette durch Elektronenleckagen.
• Wasserstoffperoxid (H₂O₂): Ein relativ stabiles ROS, das jedoch durch Fenton-Reaktionen hochreaktive Hydroxyl-Radikale erzeugen kann.
• Hydroxyl-Radikal (OH•): Hochreaktiv und extrem zellschädigend.
• Singulett-Sauerstoff (¹O₂): Eine energiereiche Sauerstoffform, die Lipidperoxidation und DNA-Schäden verursacht.

2. Enzyme zur Neutralisation von ROS

a) Superoxiddismutasen (SOD) – Abbau von O₂⁻•

Superoxiddismutasen katalysieren die Disproportionierung von Superoxid zu Wasserstoffperoxid und Sauerstoff

Es gibt verschiedene Isoformen:

• Cu/Zn-SOD (Cytosol)
• Mn-SOD (Mitochondrien)
• Fe-SOD (bei Bakterien und Pflanzen)

Bedeutung: Schützt Zellen vor Superoxid-Akkumulation und verhindert Schäden in der Atmungskette (Mitochondrium).

b) Katalase (CAT) – Abbau von H₂O₂

Katalase zerlegt Wasserstoffperoxid in Wasser und Sauerstoff.​

• Hohe Aktivität in peroxisomalen und zytoplasmatischen Kompartimenten.
• Besonders wichtig für Zellen mit hoher metabolischer Aktivität (z. B. Leberzellen).

Bedeutung: Verhindert die Umwandlung von H₂O₂ in hochtoxische Hydroxyl-Radikale durch die Fenton-Reaktion.

c) Glutathion-Peroxidasen (GPx) – Reduktion von H₂O₂ & Lipidperoxiden

Glutathion-Peroxidasen katalysieren die Reduktion von Wasserstoffperoxid und organischen Peroxiden mit Hilfe von Glutathion (GSH).

• Enthält Selen im aktiven Zentrum.
• Besondere Bedeutung bei der Entgiftung von Lipidperoxiden.

Bedeutung: Verhindert oxidative Schäden an Membranlipiden und Proteinen.

d) Peroxiredoxine (Prx) – Antioxidativer Schutz durch Thiol-Redox-Systeme

Peroxiredoxine reduzieren Peroxide durch Thiol-Gruppen:

• Wichtige Rolle in Signalwegen und Redox-Homöostase.
• Interagiert mit Thioredoxin (Trx) zur Regeneration.

Bedeutung: Schnell reagierendes Peroxid-Entgiftungssystem, besonders wichtig in Stressreaktionen.

e) Thioredoxin- und Glutaredoxin-Systeme – Regeneration von antioxidativen Enzymen

• Thioredoxin (Trx) reduziert oxidierte Proteine und Enzyme.
• Glutaredoxin (Grx) regeneriert Glutathion (GSH). Diese Systeme helfen bei der Aufrechterhaltung der zellulären Redox-Homöostase.

3. Synergie der Enzymsysteme

• SOD wandelt Superoxid in H₂O₂ um.
• Katalase und Glutathion-Peroxidase eliminieren H₂O₂.
• Peroxiredoxine und Redox-Systeme sorgen für Regeneration und Feinsteuerung.

Dieses Netzwerk gewährleistet einen effektiven Schutz gegen oxidativen Stress.

Quellen:

Brown NM, Torres AS, Doan PE, O’Halloran TV. Oxygen and the copper chaperone CCS regulate posttranslational activation of Cu,Zn superoxide dismutase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 13;101(15):5518-23.

Zellner, Maria (2024), „Platelets mirror changes in the frontal lobe’s antioxidant system in Alzheimer’s disease“. Journal „Alzheimer’s & Dementia“

4. Evolutionäre Anpassungen

• Aerobe Organismen haben hochentwickelte ROS-Abwehrmechanismen entwickelt.
• Pflanzen besitzen zusätzliche Enzymsysteme (z. B. Ascorbat-Peroxidase), um Lichtstress zu kompensieren.
• Thermophile Organismen besitzen hitzestabile Varianten dieser Enzyme.

Fazit

Die Evolution der Enzymsysteme zur Abwehr von ROS ist ein Schlüsselmechanismus zur Sicherung der Zellfunktion unter oxidativem Stress. Durch ein koordiniertes Netzwerk aus Superoxiddismutasen, Katalasen, Peroxidasen und Redox-Systemen können Zellen schädliche Sauerstoffradikale effizient entgiften und so ihre Integrität bewahren.

Oxidative Desaminierung monaminergener Neurotransmitter und die Rolle von S-Adenosylmethionin (SAM) bei der Regulation der Monoaminoxidase (MAO) und ihrer ROS-Produktion

Der Abbau von monoaminergen Neurotransmittern wie Dopamin, Serotonin und Noradrenalin erfolgt durch oxidative Desaminierung, die unter anderem reaktive Sauerstoffspezies (ROS) erzeugt. Die Monoaminoxidase (MAO) spielt dabei eine zentrale Rolle, während S-Adenosylmethionin (SAM) die Expression der MAO auf epigenetischer Ebene regulieren kann.

1. Monoaminoxidase (MAO) und oxidative Desaminierung

Die Monoaminoxidase (MAO) ist ein Flavin-abhängiges Enzym, das sich in zwei Isoformen unterteilen lässt:

• MAO-A: Bevorzugt Serotonin, Noradrenalin und Dopamin als Substrate.
• MAO-B: Bevorzugt Phenylethylamin und Dopamin.

Reaktionsmechanismus:

Die oxidative Desaminierung von monoaminergen Neurotransmittern durch MAO führt zur Bildung von

• Wasserstoffperoxid (H₂O₂) entsteht als Nebenprodukt.
• Aldehyde (z. B. DOPAC bei Dopaminabbau) sind ebenfalls reaktive Zwischenprodukte.
• H₂O₂ kann Fenton-Reaktionen eingehen, wodurch Hydroxyl-Radikale (OH•) entstehen, die neurotoxisch wirken.

Diese Prozesse tragen zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer bei, indem sie oxidativen Stress im Gehirn verstärken.

2. S-Adenosylmethionin (SAM) als epigenetischer Regulator der MAO-Expression

S-Adenosylmethionin (SAM) ist der wichtigste Methylgruppendonator in Zellen und beeinflusst epigenetische Prozesse durch:

• DNA-Methylierung: MAO-Genpromotoren können methyliert werden, wodurch ihre Transkription gehemmt wird.
• Histon-Methylierung: Beeinflusst die Chromatinstruktur und kann die Zugänglichkeit der MAO-Gene für die Transkriptionsmaschinerie reduzieren.

Mechanismus der Downregulation:

1. SAM fördert DNA-Methylierung im MAO-A- und MAO-B-Promotor → reduzierte Genexpression.
2. Geringere MAO-Produktion → weniger oxidative Desaminierung → weniger H₂O₂ und oxidative Schäden.
3. Neuroprotektiver Effekt, da SAM die MAO-abhängige ROS-Produktion dämpft.

Dies erklärt, warum SAM als Antidepressivum untersucht wird, da eine reduzierte MAO-A-Aktivität zu erhöhten Monoaminspiegeln (Serotonin, Dopamin, Noradrenalin) führt.

3. Zusammenhang mit Neurodegeneration und therapeutische Implikationen

• Erhöhte MAO-A/B-Aktivität im Alter fördert oxidativen Stress und kann zur Neurodegeneration beitragen.
• SAM kann protektiv wirken, indem es MAO epigenetisch unterdrückt und somit den Abbau von Neurotransmittern verlangsamt.
• MAO-Hemmer (z. B. Selegilin, Moclobemid) reduzieren die oxidative Desaminierung und werden zur Behandlung von Parkinson und Depressionen eingesetzt.

Quelle: Zellner M, Babeluk R, Jakobsen LH, Gerner C, Umlauf E, Volf I, Roth E, Kondrup J. A proteomics study reveals a predominant change in MaoB expression in platelets of healthy volunteers after high protein meat diet: relationship to the methylation cycle. J Neural Transm (Vienna). 2011 May;118(5):653-62.

Fazit

Die oxidative Desaminierung monoaminergener Neurotransmitter durch MAO ist eine bedeutende Quelle für oxidativen Stress im Gehirn. S-Adenosylmethionin (SAM) reguliert MAO-Expression epigenetisch, indem es DNA-Methylierung fördert, was zu einer geringeren MAO-Produktion führt. Dies schützt vor exzessivem oxidativem Stress und könnte therapeutisches Potenzial bei neurodegenerativen Erkrankungen und Depression haben.