Von der Genexpression zur antiviralen Therapie

Patrick Cramer und die Frage, wie man die Informationsmaschine eines Virus ausschaltet

Ein Virus lebt nicht im klassischen Sinn.

Es besitzt keinen eigenen vollständigen Stoffwechsel, keine Mitochondrien und keine Fähigkeit zur selbstständigen Vermehrung. Dennoch enthält es genetische Information – und diese Information muss kopiert werden, damit neue Viren entstehen können.

Genau darin liegt eine fundamentale Verwundbarkeit.

Denn ohne die Vervielfältigung seines Genoms kann sich ein Virus nicht vermehren.

Bei SARS-CoV-2 übernimmt diese Aufgabe eine molekulare Maschine: die RNA-abhängige RNA-Polymerase, kurz RdRp.

Patrick Cramers Forschung zeigt, dass man diese Maschine nicht nur strukturell sichtbar machen kann. Wenn man versteht, wie sie arbeitet, kann man versuchen, sie gezielt zu stören.

Damit führt der dritte Teil seiner Pauli Lectures von der Grundlagenforschung unmittelbar zur Medizin:

Wer die Maschine versteht, mit der genetische Information kopiert wird, kann nach Möglichkeiten suchen, genau diese Maschine zu sabotieren.

Die Polymerase wird zur molekularen Achillesferse des Virus.

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Von der menschlichen Genexpression zum Virus

In den ersten beiden Pauli Lectures steht die menschliche Genexpression im Mittelpunkt.

Die erste Frage lautet:

Wie werden Gene angeschaltet?

Die zweite:

Wie wird das Genom transkribiert?

Im dritten Vortrag wechselt Cramer scheinbar das Thema.

Doch eigentlich bleibt er bei derselben Grundfrage:

Wie wird genetische Information verarbeitet?

Der entscheidende Unterschied besteht darin, dass nun nicht die Polymerasen der menschlichen Zelle betrachtet werden, sondern die Polymerase eines Virus.

Damit entsteht eine faszinierende wissenschaftliche Kontinuität:

Menschliche Polymerase → genetische Information wird nutzbar.

Virale Polymerase → virale genetische Information wird vervielfältigt.

Im ersten Fall wollen wir verstehen, wie die Maschine funktioniert.

Im zweiten Fall wollen wir zusätzlich wissen:

Wie können wir sie gezielt zum Stillstand bringen?

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SARS-CoV-2 besitzt ein RNA-Genom

Das Erbgut von SARS-CoV-2 besteht nicht aus DNA, sondern aus einzelsträngiger RNA positiver Polarität.

Nach Eintritt in die Wirtszelle kann ein Teil dieser RNA unmittelbar von den Ribosomen der Zelle gelesen werden.

Dabei entstehen virale Proteine.

Darunter befindet sich auch die Maschinerie, mit der das Virus anschließend seine RNA vervielfältigt.

Das ist notwendig, weil menschliche Zellen normalerweise keine Maschine besitzen, deren Aufgabe darin besteht, RNA anhand einer RNA-Vorlage zu kopieren.

Das Virus muss deshalb eine eigene Polymerase bereitstellen:

die RNA-abhängige RNA-Polymerase.

Das katalytische Zentrum wird wesentlich durch das virale Protein nsp12 gebildet. Zusammen mit weiteren viralen Proteinen, insbesondere nsp7 und nsp8, entsteht ein funktioneller Replikationskomplex.

Ohne diesen Komplex keine ausreichende virale RNA-Synthese.

Ohne RNA-Synthese keine erfolgreiche Virusvermehrung.

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Die Achillesferse entsteht aus der Differenz

Ein guter antiviraler Angriffspunkt muss zwei Bedingungen erfüllen.

Er sollte für das Virus möglichst unverzichtbar sein.

Und er sollte sich ausreichend von menschlichen Strukturen unterscheiden.

Die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase erfüllt diese Voraussetzungen in bemerkenswerter Weise.

Der Mensch besitzt zwar zahlreiche Polymerasen, aber seine nukleären RNA-Polymerasen verwenden DNA als Vorlage für RNA.

Die Coronavirus-Polymerase dagegen verwendet RNA als Vorlage für RNA.

Diese strukturelle und funktionelle Differenz eröffnet ein therapeutisches Fenster.

Man versucht, die virale Informationsmaschine zu stören, ohne die menschlichen Polymerasen in vergleichbarer Weise zu blockieren.

Das ist das Grundprinzip einer selektiven antiviralen Therapie.

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2020 wurde die virale Maschine sichtbar

Zu Beginn der COVID-19-Pandemie begann ein weltweiter Wettlauf um die Struktur der SARS-CoV-2-Polymerase.

Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie gelang es, den Polymerasekomplex mit hoher struktureller Auflösung sichtbar zu machen.

Damit wurde aus einer abstrakten enzymatischen Funktion eine dreidimensionale molekulare Maschine.

Man konnte erkennen,

wie RNA in den Polymerasekomplex eintritt,

wo sich das katalytische Zentrum befindet,

wie Nukleotide aufgenommen werden

und wie der neue RNA-Strang entsteht.

Diese Strukturinformationen waren nicht nur von akademischem Interesse.

Sie lieferten eine Landkarte für die Wirkstoffentwicklung.

Strukturbiologie verwandelt die molekulare Maschine in ein therapeutisches Ziel.

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Remdesivir – ein falscher Baustein gelangt in die Maschine

Ein besonders anschauliches Beispiel ist Remdesivir.

Seine aktive Form ähnelt einem natürlichen RNA-Baustein.

Die virale Polymerase erkennt diesen künstlichen Baustein und baut ihn in die entstehende RNA ein.

Das Bemerkenswerte ist:

Die Polymerase stoppt nicht sofort.

Nach dem Einbau des Remdesivir-Bausteins werden zunächst noch weitere Nukleotide angefügt.

Erst danach entsteht ein strukturelles Problem.

Die Polymerase kann die RNA nicht mehr normal weiterbewegen.

Der Kopiervorgang gerät ins Stocken.

Man spricht von einem verzögerten Polymerase-Stalling.

Vereinfacht:

Remdesivir wird eingebaut → einige weitere RNA-Bausteine folgen → die Translokation wird behindert → die Polymerase bleibt stehen → die RNA-Synthese wird gehemmt.

Das Medikament zerstört die Polymerase also nicht.

Es bringt sie dazu, beim Arbeiten in eine molekulare Sackgasse zu geraten.

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Die räumliche Struktur entscheidet

Hier zeigt sich erneut ein Grundprinzip der Biochemie:

Die chemische Identität allein genügt nicht.

Entscheidend ist die dreidimensionale Passgenauigkeit.

Remdesivir muss einem natürlichen Nukleotid ähnlich genug sein, damit die virale Polymerase es akzeptiert.

Gleichzeitig muss es unterschiedlich genug sein, um später den normalen Ablauf der Maschine zu stören.

Das ist molekulare Pharmakologie in ihrer präzisesten Form:

Täuschung durch Ähnlichkeit – Hemmung durch Unterschied.

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Molnupiravir verfolgt eine andere Strategie

Noch faszinierender wird die Geschichte mit Molnupiravir.

Auch hier wird ein modifizierter Nukleosidbaustein in die virale RNA eingebracht.

Doch Molnupiravir bringt die Polymerase nicht primär zum Stillstand.

Stattdessen führt sein aktiver Metabolit N-Hydroxycytidin zu Fehlern beim Kopieren.

Das Molekül besitzt eine ungewöhnliche Eigenschaft:

Es kann sich während der RNA-Synthese so verhalten, dass unterschiedliche Basenpaarungen möglich werden.

Dadurch entstehen beim weiteren Kopieren Mutationen.

Aus einer ursprünglich korrekten genetischen Information wird zunehmend fehlerhafte Information.

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Das Virus kopiert sich selbst zu Tode

Damit verfolgt Molnupiravir ein beinahe paradoxes therapeutisches Prinzip.

Die Polymerase wird nicht ausgeschaltet.

Sie arbeitet weiter.

Aber ihre Produkte werden zunehmend fehlerhaft.

Es entstehen immer mehr Mutationen im viralen Genom.

Überschreitet die Fehlerrate eine kritische Grenze, verliert die Viruspopulation ihre Fähigkeit, ausreichend funktionsfähige Genome hervorzubringen.

Dieses Prinzip wird als letale Mutagenese oder error catastrophe bezeichnet.

Vereinfacht:

Molnupiravir-Metabolit wird eingebaut → mehrdeutige Basenpaarung → Kopierfehler → Mutationen häufen sich → virale Information verliert ihre Funktionsfähigkeit.

Das ist eine bemerkenswerte Strategie.

Nicht die Maschine wird zerstört – die Zuverlässigkeit ihrer Information wird zerstört.

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Zwei Medikamente – zwei Formen der Informationsstörung

Remdesivir und Molnupiravir zeigen damit zwei unterschiedliche Möglichkeiten, dieselbe molekulare Maschine anzugreifen.

Remdesivir:

Die Polymerase gerät ins Stocken.

→ Informationsfluss wird unterbrochen.

Molnupiravir:

Die Polymerase arbeitet weiter, produziert aber zunehmend fehlerhafte RNA.

→ Informationsqualität wird zerstört.

Diese Unterscheidung führt weit über SARS-CoV-2 hinaus.

Antivirale Pharmakologie kann an mindestens zwei fundamentalen Eigenschaften biologischer Informationsverarbeitung ansetzen:

Geschwindigkeit und Fortsetzung des Kopierens

sowie

Genauigkeit des Kopierens.

Beides ist für das Virus lebensnotwendig.

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Aber Coronaviren besitzen eine Fehlerkorrektur

Hier entsteht ein weiteres Problem.

Das Coronavirus-Genom ist für ein RNA-Virus ungewöhnlich groß.

Eine der Voraussetzungen dafür ist ein virales Korrektursystem.

Coronaviren besitzen eine Exonuklease, die bestimmte fehlerhaft eingebaute Nukleotide wieder entfernen kann.

Man kann sie vereinfacht als eine Art molekulare Korrekturlesefunktion betrachten.

Ein antivirales Nukleosidanalogon muss deshalb nicht nur von der Polymerase aufgenommen werden.

Es muss möglichst auch der viralen Fehlerkorrektur entgehen.

Damit beginnt ein molekulares Wettrüsten:

Wirkstoff täuscht Polymerase → Polymerase baut Wirkstoff ein → Proofreading versucht Fehler zu erkennen → Wirkstoff muss der Korrektur möglichst entgehen.

Die Wirksamkeit eines antiviralen Moleküls hängt deshalb vom gesamten Replikationssystem ab – nicht nur von einem einzigen Enzym.

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Warum Remdesivir und Molnupiravir nicht das Ende der Entwicklung sind

Beide Wirkstoffe haben Grenzen.

Remdesivir muss intravenös verabreicht werden und seine klinische Wirksamkeit hängt unter anderem vom Zeitpunkt der Behandlung und der Krankheitssituation ab.

Molnupiravir ist oral verfügbar, doch gerade sein mutagenes Wirkprinzip verlangt besondere Aufmerksamkeit hinsichtlich Selektivität und Sicherheit.

Deshalb stellt sich die nächste Frage:

Können wir Polymerasehemmer entwickeln, die selektiver, wirksamer und einfacher anzuwenden sind?

Genau hier setzt Cramers aktueller Forschungsansatz an.

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Vom Strukturmodell zum chemischen Screening

Die moderne Wirkstoffentwicklung kann zwei Strategien miteinander verbinden.

Die erste ist strukturgeleitet.

Wenn die dreidimensionale Form der Polymerase bekannt ist, lassen sich potenzielle Bindungsstellen identifizieren.

Die zweite ist experimentelles High-Throughput-Screening.

Dabei werden sehr große Sammlungen chemischer Verbindungen darauf untersucht, ob einzelne Substanzen die Polymerase hemmen.

Interessante Treffer – sogenannte hits – werden anschließend genauer untersucht.

Dann beginnt ein iterativer Prozess:

Hit → Struktur bestimmen → Bindung verstehen → Molekül verändern → Aktivität verbessern → Selektivität verbessern → Toxizität reduzieren.

Damit entsteht ein Kreislauf zwischen Strukturbiologie, Chemie und Pharmakologie.

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Der Traum: ein Breitbandmittel gegen zukünftige Coronaviren

Hier liegt möglicherweise die größere Bedeutung dieser Forschung.

Das Ziel sollte nicht ausschließlich darin bestehen, ein Medikament gegen eine bestimmte SARS-CoV-2-Variante zu entwickeln.

Virusoberflächen können sich relativ schnell verändern.

Das Spike-Protein ist dafür ein eindrucksvolles Beispiel.

Essenzielle Enzyme der Virusreplikation können dagegen stärker konserviert sein, weil tiefgreifende Veränderungen ihre Funktion beeinträchtigen würden.

Die Polymerase könnte deshalb ein geeigneter Ansatzpunkt für breiter wirksame Coronavirus-Therapeutika sein.

Im Idealfall stünde bei einer zukünftigen Coronavirus-Epidemie bereits ein Wirkstoff zur Verfügung, der eine konservierte Struktur der viralen Polymerase angreift.

Dann würde Wirkstoffentwicklung nicht erst nach dem Auftreten einer Pandemie beginnen.

Sie wäre Teil der Pandemievorsorge.

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Vom Verstehen zum Eingreifen

Damit erhalten die drei Pauli Lectures Patrick Cramers eine bemerkenswerte innere Struktur.

Teil I – How genes are switched on

Die Frage lautet:

Wie beginnt die Nutzung genetischer Information?

Teil II – Transcription of the genome

Die Frage erweitert sich:

Wie organisiert eine Zelle die Nutzung ihres gesamten Genoms?

Teil III – Antivirals against SARS-CoV-2 polymerase

Nun wird aus Erkenntnis Intervention:

Wie können wir die Informationsverarbeitung eines Krankheitserregers gezielt stören?

Damit entsteht eine wissenschaftliche Bewegung:

Verstehen → Struktur erkennen → Mechanismus erklären → Schwachstelle identifizieren → therapeutisch eingreifen.

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Und wo bleibt die Epigenetik?

Auf den ersten Blick scheint der dritte Vortrag wenig mit Epigenetik zu tun zu haben.

Doch er verdeutlicht ein übergeordnetes Prinzip, das auch für die Epigenetik entscheidend ist:

Biologische Information besitzt nur dann Wirkung, wenn sie verarbeitet werden kann.

DNA oder RNA allein erzeugen keine biologische Funktion.

Es braucht molekulare Maschinen, die Information erkennen, kopieren, transkribieren, regulieren oder übersetzen.

Beim Menschen beeinflussen Chromatin und epigenetische Regulation, welche genetische Information der Transkriptionsmaschinerie zugänglich wird.

Beim Coronavirus entscheidet die virale Polymerase darüber, ob das RNA-Genom vervielfältigt werden kann.

In beiden Fällen liegt zwischen

Information

und

biologischer Wirkung

eine molekulare Maschine.

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Die Information selbst kann zum therapeutischen Angriffspunkt werden

Remdesivir und Molnupiravir zeigen sogar noch etwas Grundsätzlicheres.

Pharmakologie muss nicht immer einen Rezeptor blockieren oder ein Protein zerstören.

Sie kann die Verarbeitung biologischer Information manipulieren.

Remdesivir verändert den Ablauf des Kopierens.

Molnupiravir verändert dessen Genauigkeit.

Damit wird Information selbst indirekt pharmakologisch angreifbar.

Das ist eine bemerkenswert moderne Vorstellung von Medizin.

Wir behandeln nicht nur Moleküle.

Wir beeinflussen Informationsprozesse zwischen Molekülen.

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Die Polymerase als molekulare Achillesferse

Achilles war nahezu unverwundbar.

Nur eine kleine Stelle blieb verletzlich.

Bei einem Virus liegt eine solche Verwundbarkeit nicht notwendigerweise in einem einzelnen sichtbaren Bauteil.

Sie kann in einem unverzichtbaren Prozess liegen.

SARS-CoV-2 kann seine Oberflächenstrukturen verändern.

Es kann Mutationen anhäufen.

Es kann der Immunantwort teilweise ausweichen.

Aber eines kann es nicht aufgeben:

Es muss seine genetische Information vervielfältigen.

Solange es dafür eine Polymerase benötigt, bleibt diese Maschine ein potenzieller Angriffspunkt.

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Fazit: Erkenntnis wird Therapie

Patrick Cramers Polymeraseforschung zeigt exemplarisch, warum Grundlagenforschung medizinisch so bedeutsam ist.

Zunächst wird eine molekulare Maschine sichtbar gemacht.

Dann wird verstanden, wie sie arbeitet.

Anschließend wird untersucht, wie bekannte Wirkstoffe diese Maschine beeinflussen.

Schließlich kann dieses Wissen genutzt werden, um bessere Moleküle zu suchen.

Aus Struktur wird Mechanismus.

Aus Mechanismus wird ein Angriffspunkt.

Aus einem Angriffspunkt kann ein Medikament entstehen.

Die vielleicht wichtigste Botschaft der drei Pauli Lectures lautet deshalb:

Je genauer wir verstehen, wie biologische Information verarbeitet wird, desto präziser können wir entscheiden, wo wir in diesen Prozess eingreifen wollen.

Bei menschlichen Zellen möchten wir die korrekte Genexpression verstehen und erhalten.

Beim Virus wollen wir seine Informationsverarbeitung selektiv stören.

Die zugrunde liegende Wissenschaft ist dieselbe.

Die therapeutische Absicht ist entgegengesetzt.

Die Polymerase verbindet beide Welten – als Maschine des genetischen Informationsflusses und als molekulare Achillesferse des Virus.

Literatur – Primärarbeiten

Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J., Dienemann, C., Kokic, G., Hillen, H. S., Höbartner, C., & Cramer, P. (2021). Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nature Structural & Molecular Biology, 28, 740–746. https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0

Kokic, G., Hillen, H. S., Tegunov, D., Dienemann, C., Seitz, F., Schmitzová, J., Farnung, L., Siewert, A., Höbartner, C., & Cramer, P. (2021). Mechanism of SARS-CoV-2 polymerase stalling by remdesivir. Nature Communications, 12, 279. https://doi.org/10.1038/s41467-020-20542-0

Schmitzová, J., Tankov, S., Jaronczyk, K., Pan, K.-T., Meinhart, A., Scholz, A., Urlaub, H., Urlaub, H., & Cramer, P. (2023). Structural basis for substrate selection by the SARS-CoV-2 replicase. Nature, 616, 339–345.

Eduard Rappold

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