An der Pathogenese der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) ist die DNA-Hypomethylierung beteiligt

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache für eine irreversible Blindheit bei Menschen ab 50 Jahren und kann nicht wirksam geheilt werden. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch die fokale Ablagerung von azellulären polymorphen Trümmern, Drusen genannt, zwischen retinalem Pigmentepithel (RPE) und Bruch-Membran.

Eines der in Drusen akkumulierten Hauptproteine ​​ist Clusterin, dessen Expression durch Promotor-Methylierung reguliert wird. Auch gibt es zahlreiche Hinweise, dass die durch oxidativen Stress aus der Atmungskette der Mitochondrien verursachten Störungen eine weitaus größere Bedeutung bei der Entstehung der AMD haben, als bislang angenommen. Gerade der oxidative Stress führt bei AMD-Patienten zu gravierenden DNA-Schäden der mitochondrialen DNA. Sowohl Alter und Rauchen sind bestätigte Risikofaktoren für AMD.

Makula-Erkrankungen – insbesondere die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) – stehen zunehmend im Fokus der epigenetischen Forschung. Neben genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren wie Rauchen oder Ernährung zeigen sich deutliche epigenetische Veränderungen, die Entstehung, Verlauf und Therapieresistenz dieser Erkrankungen beeinflussen können.

1. Epigenetische Grundlagen bei Makula-Erkrankungen

Relevante epigenetische Mechanismen:

• DNA-Methylierung von Genen der Entzündungs- und Immunantwort (z. B. IL-6, CFI)
• Histonmodifikation in retinalen Pigmentepithelzellen (RPE)
• Regulation durch microRNAs (miR-34a, miR-146a, miR-155 u. a.)
• oxidativer Stress als epigenetischer Trigger

Schlüsselprozesse:

• Dysregulation des Komplementsystems (z. B. C3, C5)
• Gefäßneubildung (VEGF) → bei neovaskulärer AMD
• Zelltod und Autophagie in der Netzhaut

2. DNA-Methylierung bei AMD

Studien zeigen:

• Hyper- oder Hypomethylierung im Promotorbereich von CFH, CX3CR1 und VEGF-Genen beeinflusst ihre Expression.
• Rauchen, ein Risikofaktor für AMD, verändert Methylierungsmuster in Netzhautzellen → beschleunigte Degeneration.

Beispiel: Hypomethylierung von VEGF → übermäßige Gefäßbildung in der Makula

3. microRNAs: Die feinen Regler der Retina

• miR-146a: reduziert Entzündungsantwort durch Hemmung von NF-κB – bei AMD oft herunterreguliert
• miR-155: proinflammatorisch – bei chronischer Entzündung hochreguliert
• miR-34a: beteiligt an oxidativem Stress und Apoptose in RPE-Zellen

Diese kleinen RNAs sind teils epigenetisch reguliert und können selbst epigenetische Effekte vermitteln (z. B. durch Targeting von DNMTs).

4. Umweltfaktoren & Lebensstil – epigenetisch relevant

• Rauchen: verändert globales Methylierungsmuster in Retina & RPE
• Lichtstress / UV-Exposition: aktiviert epigenetische Stressantworten
• Ernährung:
  • Methylspender (z. B. B12, Folat) → stabilisieren epigenetisches Gleichgewicht
  • Antioxidantien & Polyphenole (z. B. Lutein, Zeaxanthin, Resveratrol) → modulieren epigenetische Enzyme wie HDACs und DNMTs

5. Therapeutische Perspektiven

a) Epigenetische Modulatoren

• HDAC-Inhibitoren (z. B. Valproinsäure): neuroprotektiv in Tiermodellen, hemmen Entzündungs- und Angiogenese-Gene
• DNMT-Inhibitoren: in Entwicklung – Ziel: Reprogrammierung pathologischer Genexpression in der Retina

b) Ernährung & Supplemente

• S-adenosylmethionin (SAM-e): unterstützt DNA-Methylierung
• Omega-3-Fettsäuren: beeinflussen inflammatorische microRNAs
• Centella asiatica / Curcumin / EGCG: mögliche epigenetisch wirksame Phytostoffe

 Beispielhafte Studien:

• Hunter et al., 2012 (IOVS): AMD-Patienten zeigen veränderte Methylierung in Entzündungsgenen.
• Shao et al., 2020: miRNA-Profile bei trockener vs. feuchter AMD unterschiedlich reguliert.
• Liu et al., 2021 (Epigenetics): HDAC-Inhibition schützt RPE-Zellen vor oxidativem Stress.

 

AMD und SAM-e

S-Adenosylmethionin (SAM-e) rückt zunehmend in den Fokus als möglicher epigenetisch wirksamer Schutzfaktor bei altersbedingter Makuladegeneration (AMD). Zwar gibt es derzeit nur begrenzte direkte Studien zur Wirkung von SAM-e bei AMD, doch mehrere biologische Schnittstellen deuten auf ein relevantes Potenzial hin – insbesondere über seine Rolle als Methylgruppenspender, Antioxidans und Modulator von Entzündungs- und Stressgenen in retinalen Zellen.

1. Was ist SAM-e?

SAM-e ist ein körpereigenes Molekül, das in der Leber aus Methionin und ATP gebildet wird. Es ist der wichtigste Methylgruppendonator im menschlichen Stoffwechsel – also essenziell für DNA- und Histonmethylierung sowie zahlreiche biochemische Reaktionen in Nerven-, Leber- und Augenzellen.

2. Warum ist das bei AMD relevant?

a) Epigenetische Dysregulation bei AMD

• DNA-Methylierungsmuster in der Retina verändern sich mit dem Alter und durch Umweltfaktoren (z. B. Rauchen, UV-Licht, oxidativer Stress).
• Besonders betroffen:
  • Gene für VEGF (neovaskuläre AMD)
  • Komplementfaktoren (z. B. CFH, C3)
  • Entzündungsregulatoren (z. B. IL-6, NF-κB)
• Hypomethylierung dieser Gene führt zu chronischer Inflammation, oxidativem Stress und vaskulären Fehlsteuerungen – typische Merkmale der AMD.

b) SAM-e kann diese Fehlregulation potenziell korrigieren

• Durch Methylierung pathologisch aktiver Promotoren kann SAM-e entzündungs- und angiogeneseassoziierte Gene herunterregulieren.
• Studien in anderen Geweben zeigen:
  • SAM-e senkt VEGF-Expression
  • reduziert NF-κB-Aktivität
  • stabilisiert oxidativen Stress-Response-Gene

3. Indirekte Belege & Übertragbarkeit

Relevante Studien:

• Rosa et al., 2014 (J Psychopharmacol): SAM-e reduziert MAO-A-Expression epigenetisch – über Methylierung.
• Lu et al., 2001 (JBC): SAM-e verhindert DNA-Hypomethylierung bei oxidativem Stress.
• Zhang et al., 2022 (Mol Neurobiol): SAM-e moduliert microRNAs, die auch in der Retina aktiv sind.

Diese Studien belegen die epigenetische Reprogrammierungsfähigkeit von SAM-e – ein Mechanismus, der auch auf die Retina übertragen werden kann.

4. Verbindung zu AMD-Risikofaktoren

• Homocystein, ein toxisches Stoffwechselprodukt, ist bei AMD-Patienten oft erhöht → weist auf gestörten Methylstoffwechsel hin.
• SAM-e ist nötig, um Homocystein zu Methionin zurückzuführen – ein Mechanismus, der sowohl epigenetische Balance als auch Gefäßgesundheit der Retina beeinflusst.

5. Therapeutisches Potenzial – Zusammenfassung

Wirkung von SAM-e	Relevanz für AMD
DNA-Methylierung	Reguliert VEGF-, IL-6-, CFH-Gene
Antioxidativ	Schutz vor lichtinduziertem Stress
Entzündungshemmend	Dämpft chronische Mikroentzündung
Homocystein-senkend	Verbessert vaskuläre Stabilität
Neuroprotektiv	Erhalt retinaler Ganglienzellen

 

 

AMD und Centella

Centella asiatica (Indischer Wassernabel) zeigt vielversprechende neuroprotektive, entzündungshemmende und epigenetische Eigenschaften, die auch für altersbedingte Makuladegeneration (AMD) relevant sein könnten. Während direkte klinische Studien zu Centella bei AMD bislang fehlen, sprechen mehrere mechanistische Überschneidungen für ein therapeutisches Potenzial – insbesondere im Bereich der Retina-Protektion, Anti-Aging-Molekularbiologie und epigenetischen Regulation.

Warum Centella bei AMD interessant ist

1. Oxidativer Stress & Inflammation in der Retina

• AMD ist stark mit oxidativem Stress und chronischer Inflammation in der Makula assoziiert.
• Centella wirkt als starker Radikalfänger – u. a. durch Aktivierung von antioxidativen Enzymen wie SOD, CAT und GPx.
• Studien zeigen: Centella reduziert in Neuronen und retinalen Zellen die Expression von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α, IL-1β, IL-6.

2. Neuroprotektion & Zellschutz

• Die Retinazellen (insbesondere RPE – retinales Pigmentepithel) degenerieren bei AMD.
• Centella erhöht die Expression von BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) – auch in der Retina relevant für Zellschutz, Regeneration und synaptische Stabilität.
• In Tiermodellen zeigte Centella Schutzwirkung gegen Retinaschäden durch Lichtstress und chemisch induzierte Degeneration.

3. Epigenetische Wirkungen (indirekt AMD-relevant)

Centella reguliert Gene, die auch bei AMD pathologisch aktiv sind:

Zielstruktur	Wirkung von Centella	Relevanz für AMD
NF-κB	Hemmung der Transkriptionsaktivität	Dämpfung der Entzündung in der Makula
VEGF	indirekte Hemmung durch antioxidative Wirkung	Prävention neovaskulärer AMD
BDNF	Hochregulierung durch SIRT1-Modulation	Schutz retinaler Ganglienzellen
SIRT1	Aktivierung durch Triterpene	Anti-Aging-Effekte in retinalen Zellen
microRNAs	Modulation epigenetisch aktiver miRs	Regulierung retinaler Entzündungsprozesse

4. Telomeraseaktivierung – Zellalterung im Auge

• Centella kann die Telomeraseaktivität (hTERT) um ein Vielfaches steigern (bis zu 8,8-fach in vitro).
• Verkürzte Telomere werden mit alterungsbedingten retinalen Degenerationen assoziiert.
• Telomerase könnte über epigenetische Ko-Funktion (z. B. Wnt/β-Catenin-Modulation) retinale Reparaturprozesse aktivieren.

 Noch fehlende, aber plausible Verknüpfung:

Bislang gibt es keine direkte klinische Studie zu Centella bei AMD – aber viele Hinweise aus anderen neurodegenerativen Modellen (Alzheimer, Parkinson, retinaler Stress), die eine Übertragbarkeit auf die Retina nahelegen.

 

 

AMD und Spermidin

Spermidin – ein körpereigenes Polyamin – gilt als vielversprechender Wirkstoff im Bereich der zellulären Langlebigkeit und Autophagie-Aktivierung. In Bezug auf altersbedingte Makuladegeneration (AMD) gibt es wachsende Hinweise, dass Spermidin auch für die Retinagesundheit relevant ist – insbesondere durch epigenetische, antioxidative und zellschützende Mechanismen.

Warum Spermidin bei AMD eine Rolle spielen könnte

1. Autophagie & Zellreinigung in der Retina

• Spermidin ist ein natürlicher Induktor der Autophagie – dem zelleigenen Recyclingsystem, das beschädigte Zellbestandteile abbaut.
• Bei AMD ist die Autophagie in RPE-Zellen (retinales Pigmentepithel) gestört → Abfallprodukte wie Lipofuszin häufen sich an.
• Spermidin könnte hier die zelluläre Selbstreinigung reaktivieren, was langfristig zu weniger oxidativem Schaden und Entzündung führt.

Studie (Madeo et al., Cell Metab, 2020): Spermidin verlängert in Tiermodellen das gesunde Zellleben durch Autophagie-Aktivierung.

2. Entzündungshemmung & oxidativer Stress

• AMD ist geprägt von chronischer Mikroentzündung und ROS-induziertem Schaden in der Makula.
• Spermidin senkt in Studien IL-6, TNF-α und NF-κB-Aktivität – allesamt zentrale Entzündungsregulatoren bei AMD.
• Zusätzlich wirkt Spermidin antioxidativ, indem es Mitochondrien schützt und SOD (Superoxiddismutase) stimuliert.

3. Epigenetische Wirkung von Spermidin

Spermidin greift auf mehreren epigenetischen Ebenen ein:

Epigenetischer Mechanismus	Wirkung von Spermidin	Relevanz für AMD
Histonacetylierung	Hemmung von Histon-Acetyltransferasen (HATs)	Modulation von Entzündungs- & Stressgenen
DNA-Methylierung	Stabilisierung der Methyltransferase-Aktivität	Erhalt epigenetischer Balance im Alter
Sirtuin-Aktivierung (SIRT1)	Indirekte Aktivierung über NAD+-Haushalt	Zellschutz, VEGF-Regulation, Anti-Aging in Retina

Spermidin könnte z. B. die Methylierung von Promotoren in proinflammatorischen Genen normalisieren, wie bei CFH, C3, IL-6.

4. Neuroprotektion und vaskulärer Schutz

• Spermidin schützt Nervenzellen vor Apoptose und moduliert Calciumströme, was auch für Netzhautzellen wichtig ist.
• Studien zeigen eine Verbesserung der kognitiven Funktion bei Spermidin-Supplementierung – ein Hinweis auf generelle neuronale Schutzwirkung.
• Da bei AMD auch Gefäßneubildung (v. a. bei feuchter AMD) eine Rolle spielt, ist die Hemmung von VEGF-Überexpression durch Spermidin relevant.

Studienlage zur Netzhaut & Spermidin

• Kale et al., 2019 (Oxid Med Cell Longev): Spermidin schützt Netzhaut-Zellen in einem Modell oxidativen Stresses durch Reaktivierung der Autophagie.
• Noro et al., 2022 (Biochem Biophys Res Commun): Spermidin reduziert Netzhautschäden in alternden Mäusen – inklusive VEGF-Expression.
• Vorläufige Humanstudien (z. B. zur Gedächtnisleistung) zeigen gute Verträglichkeit und systemische Anti-Aging-Effekte

 

Ihr

Eduard Rappold

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